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供应商评价的时候,是应该评价代理商还是生产企业?

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四川省2019年上半年医疗器械飞行检查汇总本次汇总共17家医疗器械生产企业的飞检情况。NO.1飞行检查发现的主要问题:   ...查看全部

四川省2019年上半年医疗器械飞行检查汇总

本次汇总共17家医疗器械生产企业的飞检情况。

NO.1飞行检查发现的主要问题:  

《规范》第五条:公司质量手册(版本号:0610)2018年2月1日实施,第12页的0.5节组织机构和职责分配规定7.5.6节生产和服务提供过程的确认职责主要为营销中心和物控部,生产、技术部为相关职责部门,但在质量手册43页7.5.6节生产和服务提供过程的确认具体内容中主要由技术部负责实施,仅有外包的关键和特殊工序才是技术部与物控部共同实施,前后规定的内容不一致。(1.1.1)
《规范》第六条:公司质量手册规定每年至少进行一次管理评审,最近一次是2019年2月由公司负责人主持进行,相关部门负责人参加,评审计划中规定由综合管理部负责对公司质量方针和质量目标进行评审,但在具体评审内容中综合管理部只对本部门负责的培训工作等目标完成情况进行了评审,未按照计划要求对全公司质量目标完成情况进行评审。(1.2.4)
《规范》第二十五条:公司质量手册(版本号:0610)2018年2月1日实施,质量手册第6页0.3节管理者代表任命书为2018年12月28日发布,但版本修订状态为06/0,不能识别其修订状态。(4.2.3)
《规范》第二十七条:进货检验记录(名称:印制电路板,型号:T-2.5-V01,记录编号:19031303)及半成品检验记录(名称:加热器组件,型号:P166,记录编号:19041302)中缺少检验所用设备的信息;产品放行记录缺少放行人的签字或盖章。(4.4.3)
《规范》第三十二条:设计转换过程中对隔热棉安装缺乏验证记录。(5.5.1)
《规范》第五十条:加热器组装现场发现同一工序有两人操作,但其生产记录上仅有一人签名,生产操作人员未记录完全。(7.6.2)
《规范》第七十三条:企业未主动向医疗机构、经销商及个人用户收集与产品质量和不良事件有关的数据。(11.3.1)

NO.2飞行检查发现的主要问题:    

《规范》第六条:公司质量手册中规定每年实施一次管理评审,检查2018年12月24日由公司负责人组织进行的管理评审,发现仅对公司质量体系和质量方针的适宜性进行了评审,未对质量手册中规定的风险管理过程适宜性及响应新法规(如国家市场监督管理总局 1号令)要求所需的改进进行评审。(1.2.4)
《规范》第五十条:在生产现场发现气体压缩式雾化器的整机装配生产流程有三人在操作,而生产记录中仅有最后一名生产操作人员的操作记录(盖章);同时发现生产记录中缺少电源线加工以及进、出气连接管加工的操作记录。(7.6.2)
《规范》第七十三条:企业未主动向医疗机构、经销商等渠道收集与气体压缩式雾化器产品质量、不良事件和顾客反馈有关的数据。(11.3.1)

NO.3飞行检查发现的主要问题:

   《规范》第十七条:原材料未按照规定区域存放,如原材料库中输液器单袋放置在输液器中袋位置(2.6.2)

《规范》第二十二条:过程检验中使用的电导率仪无使用记录。(3.4.1)
《规范》第二十五条:标准GB/T 1962.1-2015未加盖受控章。(4.2.3)
《规范》第二十七条:原材料库中滴斗料、输液中袋等货位卡未按文件规定涂改。(4.4.4)
《规范》第四十三条:企业采购了规格型号为斜面1.6的注射针针管,2019年度原材料采购清单未记录。(6.5.1)
无菌附录2.1.2:现场检查时管理和检查人员穿蓝色工作服进入洁净车间,与该公司《净化工作服管理制度》要求的管理和参观人员应穿白色工作服规定不符。(1.10.1)
无菌附录2.2.12:洁净车间中转库有3盏灯具悬吊。(2.19.1)

无菌附录2.6.2:2019年3月30日配制了140L84消毒液,实际已使用,未见其使用记录。(7.13.1)

NO.4飞行检查发现的主要问题:  

《规范》第十五条:库房入口未见防鼠设施。(2.4.1)
《规范》第十七条:存放检验用的化学试剂没有建立台账和领用使用记录(2.6.2)
《规范》第二十二条:检验室冰箱无温度计和温度监控记录。(3.5.1)
《规范》第二十五条:程序文件的表单和支持文件的编号未按照文件控制程序规定进行编号。(4.2.3)
《规范》第二十七条:2018年10月8日内审检查表未按文件规定涂改。(4.4.4)
《规范》第五十条:生产批号为1901465的透析浓缩液第41车、42车的工序流程卡对溶解后的A透析浓缩液盐度值未记录。(7.6.2)
《规范》第七十七条:2018年度内审报告中针对指导原则7.4.1条出具了不合格报告,确认时间为2019年01月04日,纠正措施完成日期为2019年01月3日。(11.7.1)

NO.5飞行检查发现的主要问题:   

《规范》第九条:企业2018年12月15日任命的库房管理员在库房2018年12月12-14日的温湿度记录中签字,不符合企业仓库管理制度规定。(1.5.1)
《规范》第十二条:企业研发用的立式铣钻床放置在生产区域位置。(2.1.2)
《规范》第十七条:企业已组装的髋关节部件存放在原材料区域位置。(2.6.2)
《规范》第二十七条:原材料库中电机驱动器存料卡、2019年3月4日原材料出库单未按文件规定进行涂改。(4.4.4)
《规范》第四十三条:2018年10月25日的进货检验送检单中电源板、节点板、姿态仪、拐杖板、拐杖充电板5个产品,合格数和不合格数未记录。(6.6.1)
《规范》第六十四条:企业2018年12月25日对大竹县人民医院的销售回访记录单解决方案中描述“更换为电动工具套件”,未见该套件的出入库记录。(9.3.2)

NO.6飞行检查发现的主要问题:    

《规范》第二十条:未保存SJ-45B清洁操作记录。(3.2.3)
《规范》第二十七条:一次性使用袋式输液器带针的批生产记录挤出工序设备填写了设备型号,未填写设备编号(该厂有两台相同型号的设备),不便追溯。(4.4.2)
《规范》第二十七条:原材料库聚丙烯粒料的生产企业为中国石油天然气股份有限公司,货位卡标识的制造商为成都领源,经查,成都领源为经销商。(4.4.3)
《规范》第四十一条:聚氯乙烯粒料的供方调查表上应填写的信息未填写完整,未写出执行的国家标准名称,在购销合同上有要求并附有技术质量协议书,协议书上有GB15593-1995技术标准要求。(6.3.1)
无菌附录2.2.16:洁净区车间门口未有进出人员数量登记。(2.23.1)

NO.7飞行检查发现的主要问题:   

《规范》第十条:从事中频电疗仪特殊工序(印制板焊接)过程检验人员不具备相关专业知识和岗位操作技能(不能按照《烙铁测温仪操作规程》正确测试焊接温度)(*1.6.1)。
《规范》第十二条:企业生产现场29栋3单元二楼质检室设置的检验合格品堆放区放置大量批生产记录文件,检验操作台随意堆放待检产品与大量批生产记录文件,质检室放置了取暖器、吸烟器、消融电极等与检验无关的设备,现场人员未进行检验工作,正进行批生产记录整理工作。(2.1.2)
《规范》第十七条:企业生产现场25栋2单元二楼生产区设置的合格待入库区,未分垛堆放了几十种不同品种不同批次的原材料,未进行分类。(2.6.1)
《规范》第四十四条:企业出厂序号为19040001的中频电疗仪中的关键零部件电源变压器(编号18121801)原材料检验记录中未见《进货检验规程》中要求的对地漏电流的检验记录。(6.6.1)
《规范》第四十六条:特殊工序(印制板焊接)批生产记录中贴片焊接电烙铁标准温度320±10℃未经验证(其手工贴片焊接温度质量评定结果(企业申明为验证结果)应为320℃)。(*7.2.1)
《规范》第四十八条:企业生产现场29栋3单元三楼焊接区存放了100个中频电疗仪的主印制板,现场未见温湿度监测设备及监测记录。(7.4.1)
《规范》第六十七条:企业《返工作业指导书》中规定,存在严格安全隐患不合格品时应单独编制《返工作业指导书》,并经评审和批准进行返工,但未规定《返工作业指导书》编制及评审、批准的职责部门,现场查见未经不合格品评审和批准填写的重大不合格品返工记录处理表。(10.1.1)
《规范》第七十三条:未见2018年4月至2018年12月31日期间不良事件、顾客反馈相关记录。(11.3.1)

NO.8飞行检查发现的主要问题:  

《规范》第八条:企业生产负责人对企业规程不熟悉,对企业规定应追溯批号的A类原材料清单不熟悉。(1.4.1)
《规范》第十三条:企业装配车间旁的男卫生间无闭合门(有门帘),与装配车间联通。(2.2.2)
《规范》第十七条:企业装配车间合格品区存放的机箱、水机控制箱未见货位信息,库房一存放的生产原材料与生产半成品(除气腔等)未分类分区存放。(2.6.2)
《规范》第二十条:企业装配车间的电热恒温干燥箱(编号:W-DRGFGZX01)仅贴有“设备正常”标识,未见运行状态标识。(3.2.2)
《规范》第二十二条:成品检验用电导率仪(W-DDLY03)无使用记录(3.4.1)
《规范》第二十五条:《血液透析机调试记录表》1.6版文件更改申请单及评审表中,未见支撑评审结论的依据以及对前后工序、sop是否产生修改影响的评审资料。(4.2.3)
《规范》第二十七条:生产记录中部分原材料未记录批号,需通过生产日期、物料单、仓库出库单方可追溯。(4.4.2)
《规范》第四十八条:产品防护控制程序(文件编号:QMSCX711)中规定生产装配车间温度为5℃~50℃,与现行的温湿度记录表规定不一致。(7.4.1)
《规范》第五十一条:生产现场查见批号为B190307005的三个中间品(电导率),生产人员声明有问题、待处理,但未对其进行任何状态标识。(7.7.1)
《规范》第五十五条:企业装配车间一生产点位标识有“重点防火部位”,但该位点周边堆放一定数量的易燃纸箱和生产原材料;血液透析机电导率模块调试工序操作人员未佩戴防静电手环。(7.11.1)
《规范》第五十七条:成品电导率测试检验记录中未记录试验日期,导致当检验仪器不符合要求时,无法对以往的检验结果进行评价(8.2.3)
《规范》第七十一条:未见接收、调查、评价和处理顾客投诉的记录。(11.1.1)
《规范》第七十四条:未见针对不良事件采取的纠正措施。(11.4.1)
《规范》第七十四条:未见针对不良事件采取的预防措施。(11.4.2)

NO.9飞行检查发现的主要问题: 

《规范》第五条: 质量方针、质量目标的批准人员为企业法人代表,不符合指导原则及企业体系文件要求。(1.2.2)
《规范》第六条:质量手册、程序文件与资料的批准人为前任企业负责人,新任企业负责人于2019年3月25日正式任命,未对体系文件进行更新。(1.1.2)
《规范》第十条:生技部与质管部人员均无上岗证。(1.6.1)
《规范》第十一条:生技部五人无健康档案;生技部两人无体检报告。(1.8.1、1.8.2)
《规范》第十三条:易产尘工序所在区域无相应的环境控制规定。(2.6.1)
《规范》第十七条:危化品台账表格设计与记录不规范,不能清楚表述入库、出库、库存数量。危化品管理规程不规范,文件名称、文件内容、实际使用品三者之间不一致。危化品“酒精”未按文件规定“一次未使用完的,放入专柜双人双锁保管,仅单锁单人保管。(2.11.1)
《规范》第二十一条:烧结炉设备操作规程内容不规范,未规定明确具体操作步骤。(4.1.3)
《规范》第二十二条:铸造喷砂室SJ-12箱式电阻炉未校准;生产设备使用、维护记录不规范。(3.2.1)
《规范》第二十四条:文件控制程序(文件编号:RJ/QP-A-4.2.4-2018)中明确外来文件受控管理流程,无程序文件中规定的“领导批办“相关记录。(4.2.1)
《规范》第二十九条:未见对设计开发输入的评审记录;未见对关键工序验证后的确认报告及记录。(5.6.1、5.7.1)
《规范》第四十一条:查《供方选择、评价和再次重新评价准则》(文件编号:RJ/G-供销-01-2018)中规定合格供方名录需报管理者代表审核总经理批准,现场检查未对合格供方名录进行审核和批准。(6.5.1)
《规范》第四十三条:查齿科镍铬烤瓷合金(型号:Stellite N9,原材料批号:A20190219001)采购记录,未见该原材料的采购合同。(6.8.2)
《规范》第四十七条:“消毒剂选择、使用、消毒管理规定RJ/G-供销-14-2018”未规定成品的消毒方式;编号为“QR-供销-32”的清洗溶剂清洗及酒精擦拭或喷洒记录表(成品)中清洗溶剂与酒精消毒两个工序写在一张纸上,让人误以为是一个工序;口腔印模消毒记录,编号“OR-生技-33”及口腔硅橡胶印模消毒作业指导书,编号“RJ/G-供销-12-2108”中规定的消毒方式为84消毒液浸泡10分钟,实际操作为喷淋,不符合操作规程。(7.3.2、7.6.1)
《规范》第四十八条:废料未按生产废弃物管理规定送相关部门回收。(7.7.2)
《规范》第五十五条:无产品防护相关记录。(7.14.1)
《规范》第七十条:可以返工的产品,未按照“不合格品控制程序”填写“返工处理意见单”;不能返工的产品,未按照“不合格品控制程序”填写“产品报废单”。(10.5.1、10.5.2)

NO.10飞行检查发现的主要问题:   

《规范》第二十二条:未见JSR型缠绕机(型号/规格:JSR Drive X)设备使用记录。(3.2.3)
《规范》第二十七条:口内扫描仪成品检验记录的“接地电阻和耐压测试日常检测记录(编号:F16427RevA)” 无检测设备唯一性编码;现场查“修改方案牙模交接表”,记录有修改,未见修改人签字和修改时间。(4.4.2、4.4.4)
《规范》第四十一条:外包材没有进行供应商的比选。(6.3.1)
《规范》第四十四条:采购物资分类表(F16458,Rev A)中未记录车轮支架包装箱(物料号:205413)、主机包装箱(物料号:205430)相关记录。(6.5.2)
《规范》第四十七条:“返工”程序中使用异丙醇进行清洗,未明确其依据和来源。(7.3.1)
《规范》第五十八条:隐形矫治器成品检验中的微生物项目在体系文件中的规定与产品技术要求描述不一致。(8.3.2)
《规范》第五十九条:查过程检验规程(WI-0000438)中规定“5.2操作者互检”,无互检记录;查数字化口腔扫描仪(SN序列号:RTC2018W53A013)成品检验记录(F16429),无复核人员签字复核。(8.4.2)
《规范》第七十条:生产过程中的不合格品切削掉的固体废弃物处置没有记录。(10.4.1)

NO.11飞行检查发现的主要问题:   

《规范》第七条:无管理者代表关于管理体系运行情况报告的相关资料。(1.3.2)
《规范》第九条:专职检验员无口腔修复学相关专业知识培训。(1.7.2)
《规范》第十四条:易产尘、易污染工序无相应的环境控制规定。(2.6.1)
《规范》第十七条:酒精、牙托水、氢氟酸未纳入危险品管理,无危险品管理规程、无危险品室。原材料库房货位卡无原料数量信息。(2.11.1、2.10.2)
《规范》第二十条:生产用“650切削机”(编号H-C-008)验证使用湿度为25%~65%,实际切削车间湿度记录显示有超限情况。原料库称量贵金属用架盘天平无使用记录。生产用“650切削机”(编号H-C-008)无清洁记录;其维护记录无设备唯一编号;该设备在作业指导书、使用记录、维护记录中的名称不一致;其维护记录上无保养内容描述。生产设备维护保养记录上“二级保养”(月保)无实际保养时间,“周保”未进行记录。马弗炉无温度验证的相关记录。烧结炉使用记录无关机人员使用登记。(3.2.1、3.2.3)
《规范》第二十二条:烤瓷炉无温度校准记录。(3.4.1)
《规范》第二十四条:查进货验证记录(A类)(编号:RQ-质-01)验证依据为“G-生技-03-2018《采购物资进货验收规程》”,企业实际受控文件为“G-物控-03-2017《采购物资进货验收规程》”。(4.1.13)
《规范》第二十五条:查计量校准计划(编号:QO-质-04)编制、审核、批准记录,不符合记录控制程序(HHX/QM-4.2.5-02)中4.1条内容规定。(4.1.3)
《规范》第二十七条:入库单(NO.0026883)、领料单(NO.9587163)中牙科烤瓷合金规格与产品出厂规格不一致。查文件发放回收记录表(编号:QR-办-01)中文件编号填写不完整;收文人有修改,无修改记录。(4.4.2、4.4.3)
《规范》第二十九条:查设计和开发控制程序(文件编号:HHX/QMCX-7.3-09)中“3.2生技部经理职责”与“3.3总经理职责”相互矛盾,职责批准内容有交叉。(5.1.1)
《规范》第三十四条:未见产品设计输入验证资料。(5.7.1)
《规范》第三十八条:风险管理活动未覆盖设计开发全过程。(5.9.1)
《规范》第四十一条:合格供应商名录中无供应商提供的原材料名称;查“牙科用钴铬钼铸造合金”购买自成都华旺医疗器械有限公司,其原材料购自上海常平实业有限公司,两者无购买协议或合同。查2019年合格供方评定表(编号:QR-物控-04)无评定参加人、审核人、批准人、批准日期记录;供方现场质量管理过程考核检查表(编号:QR-物控-01)无考核时间、现场检查人员记录。(6.6.1、6.6.2)
《规范》第四十七条(7.3.2、7.6.1):接件消毒、成品消毒用95%酒精消毒,不符合规定。接收区消毒操作规程规定用1%的84消毒液对咬蜡浸泡消毒,未明确浸泡时间,实际用95%酒精浸泡,与操作规程不符;接收区消毒喷洒壶上未注明所用消毒液种类;出件消毒作业指导书“G-生技-09-2017”规定使用后的货框用1%的84消毒液浸泡,实际操作与作业指导书不符。
《规范》第四十八条:无固体废弃物处理的相关记录。(7.7.2)
《规范》第四十九条:无切削软件、3D打印软件的验证和确认记录。(7.5.1)
《规范》第六十二条:产品使用说明书和合格证上无生产商信息。(9.2.2)
《规范》第七十三条:无不良事件的统计汇总分析。(11.3.1)

NO.12飞行检查发现的主要问题:    

《规范》第十条:1.配料间人员称量后标示卡数据与检查人员复核数据差异较大,KCl标示卡量:5.9kg,检查人员称量:4.6kg;CaCl2标示卡量:0.96kg,检查人员称量:1.36kg;NaHCO3标示卡量:23.01kg,检查人员称量:8.89kg;NaCl标示卡量:13.5kg检查人员称量:7.9kg。2.灌装车间工作人员未按标准操作规程(编号:RC/JS-201)进行操作。(*1.6.1)
《规范》第十三条:企业洁净区环境监测管理规程(文件编号:RC/GL-109)中,生产环境湿度要求为20%RH~65%RH(液搅拌间:20%RH~80%RH),与YY0033-2000中规定的湿度(45%RH~65%RH)不相符,企业未对湿度进行验证。(2.2.3)
《规范》第十七条:现场检查发现:1.成品库房中血液透析浓缩物(A液)(批号:C221904042)分三个区域存放,而货位卡仅一张。2.库房中合格品区与待检产品分区不明,现场未进行分区存放。3.成品库部分地面有积水,部分顶棚有漏缝。4.原材料冰醋酸货位卡显示结余1905kg,实际结余1912.5kg,账物卡不一致;原材料氯化镁货位卡有3批次(Mg-2018-04,Mg-2019-02,Mg-2019-05),货物卡中Mg-2018-04批次按先进先出已领完,现场检查氯化镁原材料仍有3批次(2018-09-14,2018-11-29,2019-03-10),货物卡不一致。(2.6.1,2.6.2)
《规范》第二十条:现场检查发现三维搅拌间存放的三维运动混合机(仪器编号:SB-11,规格型号:SYH-800)无状态标识。(3.2.2)
《规范》第二十二条:气相色谱仪仪器使用记录(编号:QR/RC7.6-03,发放号:13-1904016)使用人员(刘颖)与复核人员(何小莪)与原料检验记录(编号:QR/RC8.2.5-04(f),发放号:13-1904002)中检验员(何小莪)与复核人(刘颖)不一致。(3.4.1)
《规范》第二十三条:现场检查发现,器具间计量器具砝码(编号:CB-28-1,CB-28-2,CB-28-3)计量过期,检查砝码校准证书中无砝码编号,无法对应现场砝码。(3.5.1)
《规范》第二十五条:成品检验操作规程(文件编号:RC/JS-106)中微生物限度检验项目不适用于所有产品,成品检验操作规程未及时更改。(4.2.4)
《规范》第四十六条:现场未见关键工序桶外盖清洗操作规程。(*7.2.1)
《规范》第五十条:血液透析浓缩物(A液)(生产批号:C221904042)的浓缩透析液生产记录-4灌装、封装记录(QR/RC7.5-06(b),发放号:12-1904042)中主要生产设备:自动液体灌装机(设备编号:SB-15-2)与设备台账(QR/RC6.3-03,发放号:11-1903001)中设备:全自动灌装系统(设备编号:SB-15)不一致。(*7.6.1)
《规范》第五十二条:现场检查发现B粉间透析粉过程检验记录(编号:QR/RC8.2.5-14(b),发放号:13-1904033)中pH=2.11,与过程检验结果要求(pH7.0~8.5)不符。(*7.8.1)

NO.13飞行检查发现的主要问题:  

    《规范》第十七条:原材料探测电路板(批号:201805001,规格:K-100V 1.0)货位卡显示结余410张,实际结余400张,账物卡不一致;原材料USB数据线(批号:20180602,规格:3.65m)货位卡显示结余827条,实际结余812条,账物卡不一致;原材料镀铬探测头(批号:20180301,规格:\)货位卡显示结余910个,实际结余920个,账物卡不一致。

《规范》第二十二条:三台安规检测设备未制定维护保养操作规程。
《规范》第三十七条:产品设计开发有更改,但未见更改评审记录。
《规范》第四十一条:现场检查未见平板电脑经评审合格的供方。
《规范》第五十条:生产记录不完整,未记录主要设备。
《规范》第五十五条:生产区域电路板未见相应防护措施。
《规范》第五十七条:万用表(仪器编号:40501,40502)未检定,未见使用记录。
《规范》第七十条:型式检验产品(规格型号:JH/DMS-K300,编号:F11000180000017)进行整改后,未按不合格品返工返修作业指导书(文件编码:JH-SOP-11001)填写返工返修记录。
《规范》第七十一条:未按不良事件控制程序(文件编码:JH-PD-021)对2018年度中医经络检测仪的不良事件监测情况填写《医疗器械不良事件年度汇总报告表》。

NO.14飞行检查发现的主要问题:    

《规范》第十四条:化学品原材料库规定存储湿度为<80%,现场实际湿度为84%,无相关控制措施。
《规范》第十七条:成品库出库记录复核人未一一复核。
《规范》第二十条:1.建立了2号纺丝线设备操作规程(编号:OCI/SC040A03),但未明确维护检查的相关要求。2.纯化水注射用水系统清洗操作规程(编号:OCI/Q002A01)要求纯化水清洗消毒完成后岗位人员与质量部人员对纯化水进行相关检测,检测合格后可使用,查记录未见质控人员签字。
《规范》第二十五条:不良事件监测和再评价管理程序(编号:OCI/QP8-8A01)培训内容仍是《医疗器械不良事件和再评价管理办法》(试行),未及时按新发布的要求及时更改。
《规范》第七十一条:企业相关部门自述对不良事件进行了收集,但未见相关记录。
《规范》第七十七条:规定了纠正预防措施的内容,但未按程序规定设定处理时限。
附录2.1.4:质量部无菌室洁净服未按洁净服管理程序进行存放。

NO.15飞行检查发现的主要问题:     

《规范》第五条:现场提交的组织机构图显示有行政部,《人力资源控制程序》(文件编号:DC-05-C/0)规定行政部负责编制任职要求、培训计划,实际未设置行政部。(1.1.1)
《规范》第七条:现场询问管理者代表,对质量管理体系法规知识不熟悉,对管代的职责不清楚。(*1.3.2)
《规范》第二十二条:现场抽查检验设备使用记录不完善,如医用制氧机(型号规格:DZ-2B,产品编号:008180601331)的出厂检验记录,检验日期为2018年6月8日,泄漏电流测试仪2018年6月的设备使用记录表仅6月22日有使用记录,见附件1。(3.4.1)
《规范》第二十五条:现场查看《质量手册》有DS-00-C/0、DS-00-C/1两个版本均加盖了“受控”章,未对作废的版本进行标识。(4.2.4)
《规范》第二十七条:现场查看《物料配发清单》(2019年3月),部分产品名称、规格、数量更改,未签注修改人姓名及日期,见附件2。(4.4.4)
《规范》第四十四条:《来料检验制度》(文件编号:ZL-2-001,V2.0)规定检验员应填写检验记录,并按要求归档,实际由检验员在《外购物资、外协件请验单》的检验员一栏签字即表示进货检验合格,未见具体检验记录。(6.6.1)
《规范》第五十条:现场抽查成品库房现存医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1,产品编号:32119030062、32119030063),
经查看2019年3月医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1)的生产记录,仅查见产品编号为32119030001-32119030025
的生产记录,未见产品编号为32119030062和32119030063的生产记录;现场查见医用制氧机(型号规格:DZ-3W)43台正在常温老化,现场未见其生产记录;(*7.6.1)
《规范》第五十七条:未对整机调试使用的氧分析仪(型号:P950,整机编号:18060606294J、18060606263J)、压力表(资产编号B-064)进行定期校准。(8.2.1)
《规范》第五十九条:现场抽查成品库房现存医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1,产品编号:32119030062、32119030063),经查看2019年3月医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1)的出厂检验记录,仅查见产品编号为32119030001-32119030025的出厂检验记录,未见产品编号为32119030062和32119030063的出厂检验记录。(*8.4.1)
《规范》第六十条:《产品放行控制程序》(文件编号:DC-24-C/0)规定质量部负责人审核并批准《产品审核批准放行单》,经抽查2019年3月入库产品,未见《产品审核批准放行单》。(*8.5.1)
《规范》第六十二条:产品销售记录生产批号填写不规范,如生产批号仅填写四位数字,如“1903”,未填写产品编号,生产记录和产品标签上填写的产品批号/产品编号为11位数字,如“32119030001”,见附件3。(9.1.2)
《规范》第七十条:企业未编制返工控制文件。(10.4.1)
《规范》第七十七条:《质量体系内部审核程序》(文件编号:DC-17-C/0)规定管理者代表在每年第四季度及出现重大质量事故时,应组织策划内部质量审核活动,现场未见2018年度及发现抽检不合格后的内审记录。(11.7.1) 

NO.16飞行检查发现的主要问题:   

《规范》第二十七条:现场抽查生产批号A2019011602,物料流转台账中口罩针刺 绵80gx270mm物料编号有涂改痕迹,未签注修改人姓名、日期。(4.4.4)
《规范》第四十一条:现场抽查A类原材料口罩针刺绵供应商惠州市金豪成无纺布有限公司审核资料,仅查见2018年合格供方评价表,质量保证协议书及营业执照,未见供方能力调查表及2018年之前的合格供方评价表,经询问企业人员仅保存最新一次的供应商审核资料。(6.3.2)
《规范》第五十条:现场抽查生产批号A2019032706的批生产记录,未记录口罩成形、点焊工艺使用的主要生产设备;原材料领用单上白色(SMS)分盘无纺布原材料批号记录为YA2016012901,与该原材料进货检验记录的批号(YA2016012902)不一致。(7.6.2)
《规范》第五十七条:生产设备脚踏口罩耳带点焊机(设备编号:Y-28)上的压力表未进行定期校准。(8.2.1)
附录2.7.4未明确产品的初始污染菌控制水平和中间品的存储环境要求、存放时间。(8.10.1)
附录2.1.4:《洁净工作服和无菌工作服管理规定》(编号:YB/G-生技-18-2016,A/0)规定无菌工作服为白色,应进行蒸汽灭菌,实际无菌工作服颜色为蓝色,未见其蒸汽灭菌的记录。(1.10.1)
附录2.3.2:现场查见有阳性对照、无菌、微生物限度检验室,配备超净工作台、生物安全柜、恒温培养箱等相应的设备和检测人员,但三个检验室共用空气净化系统及人流通道,无验证资料说明其相互之间不产生交叉污染。(3.7.1)
附录2.3.4:工艺用水管理文件规定不完善,如企业的工艺用水包括自来水和纯化水,仅见对纯化水运输、贮存的管理规定。(3.9.1)

NO.17飞行检查发现的主要问题:     

《规范》第二十七条:抽查塑胶挤出机(设备编号SB-134)使用及维保记录,其记录的设备使用时间为设备单次累计使用时间,经查SOP规定,应为设备起止时间。(3.2.3)
《规范》第五十九条:随机抽查一次性使用静脉留置针(生产批号:批190219)微粒污染、滤出率检验原始记录中有涂改,未进行签字确认。(8.4.2)
《规范》第七十三条:企业建立了纠正措施控制程序,未结合所生产产品的质量特性,进一步分析明确可能产生问题的原因和相关纠正措施。(11.4.1)

经验分享|深质量经理分享供应商现场审核过程

质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 300 次浏览 • 2020-01-06 11:45 • 来自相关话题

有经验的审核员是在与客户接触的那一刻,就进入了审核状态。比如:去机场或火车站接你的司机,就是你的信息来源,聊天是最好的审核方式。企业的生意好坏、工人招聘的难度、管理层的变动等,司机天天接来送往,本身就是个情报站,从 ...查看全部

有经验的审核员是在与客户接触的那一刻,就进入了审核状态。比如:

去机场或火车站接你的司机,就是你的信息来源,聊天是最好的审核方式。
企业的生意好坏、工人招聘的难度、管理层的变动等,司机天天接来送往,本身就是个情报站,从他们嘴里可以了解企业的经营状态。
如果去接你的人还有供应商对口部门的人(如质量部),在车上聊公司的经营状况,一是可以打破一路的沉闷,二是可以拉近双方的距离。

我曾经说过:“车上和饭桌上,是审核开始的第一现场,客户的经营状况与管理行为关系密切。业绩好的时候会掩盖一些问题,而业绩差的时候暴露出来的问题会很多。”


1 审核前准备

在审核前最好向对方提供审核计划(但与前面提到的审核计划不是一回事,这是指对某个供应商的审核安排),让供应商安排好相应的人,做好审核现场的接待工作。

在审核计划中主要包含的信息有:时间、部门、关注的活动、相关人员等。


2首次会议

一般来讲在审核计划中,都会有“首次会议”的要求。

我认为首次会议意义重大,因为参加者包括供应商的管理层、各个部门的负责人、现场协助引导人员等。它是审核组(员)与供应商关于本次审核目的、方式、安排的重要沟通活动。

我建议在审核计划中一定要标明被审核方的总经理要出席,如果有事请要提前告知审核组。

我发现由于许多审核员没有做过管理工作,或只做过基层管理者,他们没有与总经理打交道的经验,遇到后心里发怵。当对方提到总经理有事参加不了首次会议时,自己往往如释重负。殊不知质量管理属于经营战略,是老板的事,而不是部门经理的事情。

中国引进ISO9001差不多有20年,但为什么大多数企业没有理解这个标准的精髓?

我认为主要是审核员的切入点让老板们有一个错觉:ISO9001就是为了拿到一张证书,而非提高管理效率的工具。

记得有一年我在东莞的一家食品企业审核,这家企业已经在同行业中销量排名第二。老板家住深圳,每天到公司的时间基本上是10点以后。

我在写审核计划时,要求总经理参加首次会议。老板的秘书告诉我,以前老板从不出席这样的首次会议,这次是否必须要参加?我告诉她:“老板如果确实有其他重要的事情参加不了,请他写请假条。”

这次审核非常成功。

因为在首次会议上,老板听我介绍了本次审核的目的、方式,以及我对审核过的企业的一般性分析后,这位老板第一句话就是:“以前为什么不通知我参加这样的会?”

在质量体系推动方面,老板的权重最大,我用数字比喻为占50%以上。

因此,审核员一定要利用各种机会让老板知道质量、食品安全管理体系的推动是他的事情,不是情谊赞助,而是身体力行参与落地。


会议内容

首次会议的时间控制在30分钟左右,主角应该是审核组(员)而非供应商。

一般来讲先由审核组(员)来介绍,审核人员的名字、审核安排、目的等。然后才是供应商介绍各个部门负责人和公司基本情况。


3 现场参观

首次会议结束,要有一个现场参观,这个安排对整个审核的成功也是非常重要的。

1 现场参观的两个目的

目的1:管理细节

我一般安排的时间是1个小时甚至更长的时间,它的目的是对被审核现场有一个大致的了解。

我在首次会议上常常开玩笑地对老板说:“现场参观完,审核就可以结束了。”

因为我选择的地方都是老板很少光顾的,如门卫、仓库、污水站、垃圾房、维修间等,当看到这些现场的人员,工作状态非常松懈的话,那生产车间管理的再好,我也给整体得分打个大折。

管理的细节不是在生产产品的车间,而是在门卫、仓库、维修间、锅炉房、污水站等这些地方。

它们似乎与产品离着很远,但管理活动的要求应该是一样的。

想想看行政经理的工资会比生产经理或质量经理的工资低吗?

如果不低,那对管理能力的要求就应该是一样的。如果行政经理、工程经理与生产经理的能力一样,而车间外的地方管理的一塌糊涂,那你看到的生产车间内的管理状况,可能就是他们特意为你准备的。

庄子在回答东郭子关于道的问题时,用“每下愈况”来解释道无所不在。

如何判断猪的肥瘦,有经验的屠夫是从猪脚向上摸。如果猪脚肥,那么猪就肥。

有经验的审核员也是通过管理的细节,来判断供应商的管理水平和能力的。

目的2:设计的优劣

另外由于食品安全与工程设计有极大的关系,它能够体现一家企业对食品安全设计的理解,所以现场参观的另外一个目的就是看看围墙、门窗、屋脊、道路、草坪、布局等,是否符合GMP要求。

在仓库参观的时候,可以看看到货和发货的情况,在库房内可以找一个1周左右的产品做追溯演练。在现场走一圈也可以顺便检查了虫害管理设施。

当由多人组成的审核小组时,现场参观是唯一一次审核组对某一管理活动,发表各自意见的机会。这对统一审核思路、理清审核重点、做追溯信息的准备都有很大帮助。


2 现场参观前的准备

现场参观前要让供应商提供四张图:

1、工厂布局图

2、虫害布局图

3、监控设施布局图

4、仓库货物布局图

对这四张图的要求,可以写在审核计划中。


现场参观后,小组可以进行10-15分钟的讨论,确定审核重点和现场取样方式。


4《供应商检查表》的设计

为了提醒审核员在参观时注意的事项,在《供应商检查表》中对现场参观的内容可以进行如下描述:

1.  大门(人、物)出入登记管理:姓名、联络方式、车号;

2.  监视探头布局:关键区域(露天存放成品/原料、大门、成品库门、原料库门);

3.  厂区道路、草坪;

4.  污水站、垃圾站、配电站、锅炉房、维修车间;

5.  虫害控制:鼠站完好、诱饵缺失;

6.  原料库:虫害管理、标识、灯、门、窗、温湿度、电线(无私拉)、遮光、禁用区;

7.  冷库:温度记录方式(手工、自动);

8.  成品库:尽可能选择一周左右生产的已放行产品,记录产品名称、规格、班次、批号、产品代号,物料管理用电子化(ERP)还是手工;

9.  生产线(最好走参观走廊):更衣室/更衣柜、卫生间、洗手设施。


5 审核小组的分工

如果审核小组由三人及以上组成,可以分为A、B、C三组。

A

A组的审核地点在办公室,主要负责产品追溯,以检查记录和文件为主,如:

1.  入库报告:产量、批号;

2.  生产报告:产量、批号;

3.  本批号成品检验报告:理化、微生物,化验人员名字、化验人员资质、产品标准、检测方法/规范、取样计划、留样记录;

4.  过程检验记录:CCP、重量记录、指标(质量)、异常报告、卫生记录、设备清洗记录、环境监控记录、生产用水(冰)检验记录;

5.  员工记录:抽取当班10-15%人员的健康证,并检查当班执行清洁、CCP操作人员的培训记录;

6.  本批号成品所使用原料检验报告:原料种类、放行报告、各个原料检验记录、化验人员名字、化验人员资质、原料标准、检测方法/规范、取样记录;

7.  设备维修、保养记录。

注:A组只关注于追溯产品相关的所有信息,即已经发生过的管理活动。

A组的审核路径为:

1)在成品库中选择已放行的产品,对外包装箱进行照相,记录批号和数量。

2)将成品带回办公室让供应商提供与此批号产品相关的所有信息。(见上)。

B

B组负责文件审核,文件主要包括程序文件、作业指导书和报告,如:

1.  HACCP计划:小组、产品描述、预期用途、流程图、流程图确认、危害分析、CCP/OPRP控制措施;

2.  PRP目录;

3.  投诉管理;

4.  内审;

5.  管理评审;

6.  培训管理;

7.  设备维修、保养(包括安保设施);

8.  不合格品控制;

9.  纠正预防措施;

10.设备仪器校验(包括生产线、实验室);

11.源头(供应商)管理;

12.虫害管理(合同、检查记录、分析报告);

13.社会责任;

14.产品防护;

15.应急管理(停电、火灾对产品的影响);

16.召回演练。

C

C组主要负责生产现场操作行为,包括生产车间、库房和实验室,如:

1.  现场卫生;

2.  周(月)GMP/5S检查记录;

3.  现场操作文件(SOP)管理;

4.  记录管理(CCP、OPRP、清洁、重量、质量、虫害、维修、异物);

5.  标识管理:化学品、半成品、原料、成品;

6.  人员培训(关键岗位+一般岗位);

7.  设施、设备卫生设计;

8.  交叉污染防护、润滑油等级;

9.  原料/成品仓库卫生;

10.物品标识;

11.FIFO(先入先出);

12.化学品库;

13.实验室:安全装置(喷淋、洗眼器)、通风橱、化学品台账、强酸(碱)存放、试剂标识(名称、日期)、检测仪器内部校验计划、检测方法管理、检测结果管理(签字+日期)、检测记录管理、检测人员资质、微生物实验室(培养基+消毒+空白试验+培养箱温度校验)。


6 审核过程中的配合


在审核过程中,需要三组进行信息传递,如:

1 A组需要将部分信息传递给B组(体系文件)

-          可追溯信息的完整性与召回报告(证据对比)

-          成品、原料检验方法管理

-          检验人员资质管理

-          产品、原料技术规范管理

-          记录管理(CCP、清洁、产品检验、原料检验)

-          环境监控计划

-          纠正预防措施

-          设备维修、保养计划

2 C组需要将部分信息传递给B组(现场评估)

-          本批号成品所有原料是否有拒用?

-          原料仓库的FIFO(先进先出)

-          台账与批号是否符合情况?

-          标识管理(批号、数量、入库日期)

-          状态管理(待检、放行、拒用、销毁)


6 审核原则

这样的审核安排基于以下几个原则:

1.   所有管理活动已经发生;

2.   所有管理活动需要符合规范要求;

3.   所有管理活动的信息不得缺失;

4.   通过已经实现的产品,连接起人、机、料、法、环的所有管理信息。


7 审核流程和重点

质量管理体系(包括食品安全管理体系)所管理的活动,可以通过一个已经生产出来的产品进行追溯(如下图)。


在仓库中刚刚生产1周左右的产品,可能还没有到消费者手中,或者即使到了消费者手中,还没有发生(或没有得到)投诉报告。


因此对投诉管理的验证,需要用更早批次的产品进行。

1 A组审核员的审核流程与重点

A组审核员在现场参观时,已经用相机拍摄了追溯产品的“品名、规格、生产批号”等信息(在包装箱外侧就有这些信息)。

回到办公室,向供应商提出要求,提供与这个产品相关的信息(见《供应商管理(7)供应商现场审核(中)》。

建议A组审核员将与这个批次产品相关的所有信息按照生产流程顺序,让客户放置在桌子上。



2 B组审核员的审核流程与重点

A组审核员在对信息的完整性进行确认时,B组审核员要求客户提供与产品记录或报告相关的管理依据。

逻辑是:找产品 -> 找记录 -> 找依据 -> 找疏漏 -> 找问题 -> 找风险

相对来讲对B组审核员能力的要求要高一些,他(她)还要对几个非常重要的报告进行确认和验证:


1 管理评审报告

如果在ISO9001(2000版)中,选出哪个条款最重要的话,那我就选“管理评审”。

先看一看参加管理评审的都是哪些人?

最高管理者、各个部门的一把手。

再看一看都讨论哪些问题?

方针、目标、未来方向。

最后想一想管理评审输出是什么?

分责任、分任务、分钱。

凡是与分钱相关的事,就是企业最大的事。有人可能说不对,分责任、分任务、定目标应该是最大的事。但这些事的前提是,巧妇难为无米之炊,没钱干个屁事。

所以当我看管理评审报告时,我先看看总经理是否出席,然后看各位部门总监都说了些什么问题,最后就是行动计划是否有预算。

有些企业看我打的分非常低,有些不服气,我告诉他(她):凡是将管理评审作为认证活动而非经营活动的企业,它所运行的管理体系本身就会给经营带来巨大风险。

就如同一个国家的人大会议,成为一出闹剧时,这个国家一定处于极大的风险之中。

因此,几页纸的管理评审报告,已经代表了这家企业的质量、食品安全管理体系的策划、运行、检查、改进的水平了。

老马建议看管理评审报告不要只看当年的,一定要看过去三年的报告。做纵向比较,看这家供应商管理体系的发展历程和转折。

2 内审报告

内审报告是管理评审报告的部分输入。

但目前许多企业内审流于形式,审核员仍然处在“手中有剑,心中无剑”的水平。为管理层提供的报告,只是纠缠于某一个操作行为,而非对系统进行风险评估,这显然是管理层不感兴趣的问题。

如何改变这样的局面?

可以在组织设计中进行策划,让各个部门的总监成为内审员。每次审核的时候,由总监担任各个审核组的组长。

在审核中试图抛开检查表,到一个业务部门可以从这几个问题问起。

 为什么需要这个部门?

为什么需要这个岗位?

这个部门的主要业务流程是什么?

这个部门或岗位的主要责任是什么?

影响到你部门工作效率的原因是什么?

你与其他部门发生的主要冲突是什么?

你如何解决冲突并开始有实施计划?

当你将这些问题告诉总经理时,我猜想他会乐疯了。因为这是他的痛点,是他天天睡不着觉的问题,如果你帮他想到了发现问题和解决问题的方法,你还愁他不给你提职、涨工资吗?

3其他重要的管理程序

  • HACCP计划
  • PRP目录
  • 虫害管理程序
  • 放行管理程序
  • 不合格管理程序
  • 纠正预防管理程序
  • 投诉管理程序
  • 追溯管理程序
  • 召回管理程序
  • 危机管理程序
  • 实验室管理程序
  • 员工培训管理程序


B组审核员在看以上(不仅仅限于以上)管理程序时,需要提醒C组的审核员,协助在现场提供证据。


3 C组审核员的审核流程与重点

在现场执行审核的C组审核员,主要是观察现场的操作行为。

因为无论你文件写的好坏,最重要的是现场表现如何。现场执行审核的人,只要记住五个字,就基本上不会抓瞎。

  • 人:是否经过充分的培训才执行生产任务
  • 机:设备维修保养能否达到保证生产的目的
  • 料:原料(产品)的管理状态
  • 法:方法是否能够保证一线人员理解管理要求,并得到有效执行
  • 环:设施和周围环境是否适于食品生产对卫生的要求

三组审核员需要在末次会议之前,进行讨论。

针对操作性问题,找流程本身的问题。如果解决了责任和方法,但仍然解决不了问题的重复发生,那可能就是制度问题了。而制度问题往往与机制设计相关,到这个层次基本上就能够判断企业的系统风险管理水平了。

可以用《马氏问题分析层次图》,清晰表达了由表及里的分析问题的方法论。

 
三组讨论后,就需要向被审核方报告审核发现和审核报告了。 

经验分享|注册体系核查应对攻略,100项高频缺陷汇总!

质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 770 次浏览 • 2019-12-23 17:24 • 来自相关话题

11月22日,药监局发布了《医疗器械注册质量管理体系现场核查指南(征求意见稿)》,核查范围将由三类器械扩大至二、三类。大家是否准备好了如何应对呢?为大家汇总了100项注册体系核查高频问题,小伙伴们可参考及时做好自查:设计开发部分 ...查看全部

11月22日,药监局发布了《医疗器械注册质量管理体系现场核查指南(征求意见稿)》,核查范围将由三类器械扩大至二、三类。大家是否准备好了如何应对呢?为大家汇总了100项注册体系核查高频问题,小伙伴们可参考及时做好自查:

设计开发部分

1. 申报的部分规格型号的产品无样品生产和检验记录;


2. 未能提供申报注册的所有规格型号产品的电磁兼容报告;


3.  提供虚假的样品生产记录(注意:提供虚假记录可终止现场检查);


4. 未提供产品内包装、外包装的图纸,及标签的设计图纸;


5. 查设计文件,部分经审批的涉及图纸中规格与技术要求中规格的参数范围不一致;


6. 申报的三种产品时间不同,但却使用的同一套技术文档,文档也无法区分;


7.  查技术资料,部分产品图纸不完整;


8. 设计开发输出文件中未明确标识和可追溯性的要求;


9. 未按注册证的要求对使用本产品的患者进行书后长期跟踪随访,未形成阶段性质量跟踪报告,及对产品的安全信息进行评价;


10. 产品有指标性修改,未能提供修改对产品安全有效性影响的评估过程记录;


11. 设计更改未进行相应的设计更改评审、验证和确认;


12. 企业此次体系考核产品规格型号较上次注册有变化,但企业未针对变化部分保留设计更改评审记录;


13. 风险管理报告中未对每种危害的风险进行评估,也未明确评估结论;


14.   风险管理报告中未体现设计开发阶段的风险控制措施;


15.   在产品研发过程中未对研发用的原料进行采购控制和供应商评审;


16.   接受委托生产企业、子公司未保留应具备的技术文件。


洁净车间控制部分


17.微生物实验室物流通道与外界坏境压差表故障,无法正常读数;


18.洁净区生产车间一更(普通坏境)与二更(洁净坏境)间未设置压差检测装置;


19.阳性对照间压差检测装置精度无法满足检测要求;


20.非洁净环境和十万级二更洁净区未设置压差检测装置。阳性实验室各压差表均处于非正常状态;


21. 一更、二更之间的压力表不能归零;


22.洁净间内缓冲间未采用联锁装置,也未标注两边不可同时开启的警示标识;


23.生物室(无菌检验)与生产洁净间共用一套空调机组;


24.查现场,洁净室的相对湿度为17%,不符合洁净环境控制要求;


25.中转库无温、湿度监测装置;


26.生产厂房未设置灭蝇灯等防虫设施;


27.物流缓冲间与外界坏境之间的门锁故障,无法关严;


28.企业未对挤塑工序所用工艺用气进行相关验证;


29.工艺用气的监测频率未进行过验证,且未提供监测记录;


30.查文件,未明确洁净区定期清洁消毒的要求,包括清洁消毒的项目、方法、频次的要求,并未提供相关记录;


31.文件未规定洁净区消毒方法包括紫外消毒以及紫外灯更换条件;未提供紫外灯消毒效果验证报告;未提供传递窗紫外灯使用记录;


32. 查现场,清洁用抹布未晾干即收藏叠放,容易滋生微生物,造成污染;


33.桌面洁具存放于包装洁净区内,未存放在专用的洁具间;


34.查现场洁净间内使用的消毒剂无任何标识;现场使用的0.1%的新洁尔灭配置无配制记录;


35.未对洁净间不连续使用情况再次启用做出相关要求规定;


36.企业未对直接接触物料和产品的操作人员进行皮肤病体检;


37.现场发现热合工序操作人员手上有伤口,从事直接接触产品的工作;


38.企业未对十万级洁净区洁净工作服与万级微生物限度检验室无菌工作服衣服样式、清洁方式区别规定;


39.企业未对洗衣间内存放的洁净工作服、无菌工作服的清洗状态进行标识,也未分区摆放;


40.阳性对照间的手消毒装置无法正常使用。


体外诊断试剂


41.体系文件中规定的最高管理者与实际最高管理者不一致;


42.帐卡的填写管理方式与《库房管理制度》的要求不符;


43.仓储区无货位卡,XXX物料帐与实物数量不一致;


44.存放质控品唾液酸梅的冰箱未放置监测保存温度的温度计;


45.生产所用的氢氧化钠和乙醇未按《危险化学品安全管理条例》 规定进行存放;


46.生产所用的氢氧化钠、乙醇无明显标识。无专门存放区域;


47.对生产所用氢氧化钠和乙醇,未制定防护规程;


48.危险品清单中的危险品与危险品安全管理制度中规定的品种不符;


49.未对量筒、滴定管是否与产品成分发生化学反应或吸附作用进行验证;


50.配料罐无运行状态标识;


51.原材料清单中膜的规格与质量标准中规定内容不符;


52.未见国家参考物质的质量标准,抗-HBC酶标记物入库前未按规定进行验收;


53.企业未对使用的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌进行来货验收,无相应验收记录;


54.物料复验管理制度中未明确复验方法;


55.未对原料血清的复验情形做出规定;


56.未对外购菌种复苏复验情况进行记录;


57.企业未对不同性状和贮存要求的物料分类、贮存要求进行明确,未制定复验制度;


58.未按照文件要求购买危险品;


59.危险品管理文件中未对危险品的采购进行规定;


60.批号为XXXX的产品批生产记录未按文件规定进行物料平衡核算,也未对损耗品的处理情况进行记录;


61.企业未对配制所用器具的清洗、干燥进行验证;


62.未对生产用器具清洗所用清洁剂效果及清洗剂的残留进行验证;


63.器皿存放间存放的玻璃器皿大量破损。容器具的清洗操作与文件规定不一致,且无固定区域存放;


64.已开封的与未开封的氢氧化钠和无水乙醇一同摆放,且已开封的包装无取样标识;


65.未对内包材是否对不同产品质量产生影响进行验证;


66.未能提供检测中使用的校准品和质控品建立台账,也未提供使用记录;


67.戊型肝炎病毒IGM阳性血清样品未按照质控品管理制度的要求记录收货日期、批号及保存状态;


68.未规定质控品复溶稀释后效期复验的要求。且2013年度型式检验报告中所使用的白色念珠菌、大肠埃希氏菌、淋病奈琴氏菌均已过期;


69.企业未按照文件规定进行试样;


70.试样管理制度中未规定生物原材料试样。


采购部分


71.原材料使用执行强制性国际的钛合金,未提供其板材的化学成分检测报告;


72.查XXX进货验收记录,包括第三方检测报告,Cr成分含量不符合GB4234-2003标准要求;


73.产品内包装泡罩、透析纸未按重要物资进行管理;


74.查采购物资分类明细表,未按最新的企业标准更新零件种类,且采购物资技术标准文件与明细表在物料种类方面存在不一致情况;


75.对于采购的内包装用插片,未提供按设计要求在十万级洁净环境下进行生产的相关证明材料;


76.未提供物资分类明细或物料清单;


77.未对委托灭菌的供方进行供方评价;


78.《合格供方名录》未按文件要求经总经理审批;


79.部分供方部分资质过期;(授权经销证明、境外生产企业质量认证证书、原料复验检测报告)


80.未能提供套管等重要物料的采购合同;


81.查A类物料XXX进货验收记录、采购合同及供方提供的检测报告,三者对物料的编号规则不一致,公司也未能提供体现三者对应关系的有效文件;


82.未提供超高分子量聚乙烯原材料的生物学性能资质证明;


83.企业未能提供重要原材料(不锈钢针)的生物学评价记录;


84.内包装透析纸验证方案及报告未包括加速老化要求,且未做相关说明;


85.企业未对通用脊柱内固定系统所用的内包装材料进行验证,且所用初包装材料生产的洁净级别与产品的要求不符;


86.对初包装材料的验证所提供的委托验证报告中未明确初包装材料的材质;


87.初包装材料生产环境为30万级,与产品万级生产环境不相适应,不符合YY0033的要求;


88.未能提供内包装袋供方洁净生产环境的证明。


监视和测量


89.企业使用的压差表为自校,未按自校规程在校准环境下静置2小时;


90.未提供三座标测量机的软件确认报告;


91.企业未按标准要求进行出厂检验项目中的无菌检验;


92.出厂检验报告部分内容与产品标准要求不一致(钛合金微孔关节柄的涂层要求等);


93.查留样管理制度,企业无菌留样为试样留样,制度中未明确对“试样”的具体规定;


94.未保持留样的年度观察记录,与产品留样管理规定不符;


95.留样登记表中批号为XXX的产品1.0g/瓶留样数量为2支,与文件规定不符;


96.留样管理规程中未明确“一般留样”的产品数量;原料、半成品未保留留样台账;留样台账中未列出“留样到期时间、储存条件、储存地点”等信息;


97.在留样管理规程中未明确留样数量,未按留样规定进行无菌检验;


98.未采取适宜的统计方法对产品质量性能趋势进行统计分析。


分析和改进


99.企业未对产品性能偏离不合格趋势进行分析;


100.无产品性能检测的相关数据统计;


101.未对可吸收的植入产品在规定时间内未能降解需取出的情况进行文件规定;


102.未规定对植入人体的产品再取出分析的相关文件规定。

原料药车间有多个共线品种,GMP再认证的时候可以只选择一个品种进行工艺验证和现场认证吗?

工作现场多多猪 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 463 次浏览 • 2019-12-16 13:29 • 来自相关话题

经验分享|体系审核如何规避记录不规范

工作现场冒牌货 发表了文章 • 0 个评论 • 691 次浏览 • 2019-12-02 13:53 • 来自相关话题

药企实验室在做药品注册研制现场核查时,评审组最先检查的文件就是原始记录。然而,有些实验室的原始记录错误百出,目不忍视,那么,原始记录中都有哪些常见问题呢?又该如何解决呢?小析姐整理了一大篇关于药企实验室原始记录常见问题及解决办法的帖子,一起来 ...查看全部
药企实验室在做药品注册研制现场核查时,评审组最先检查的文件就是原始记录。然而,有些实验室的原始记录错误百出,目不忍视,那么,原始记录中都有哪些常见问题呢?又该如何解决呢?小析姐整理了一大篇关于药企实验室原始记录常见问题及解决办法的帖子,一起来看看吧。
原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件,也是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备,采用的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程,观察到的现象,测定的数据,得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现,是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼。
真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。只有客观、准确、及时的记录整个药品研制的过程,真实地反映试验过程和结果,研究轨迹清楚、可追溯,研究过程可重复,才能证明申报资料的真实性,才能保证其申报资料的数据准确、可靠。
2000年1月3日国家药品监督管理局为加强药品研究监督工作,保证药品研究质量,发布了《药品研究实验记录暂行规定》。明确药品研究实验记录是指在药品研究过程中,应用实验、观察、调查或资料分析等方法,根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。基本要求是真实、及时、准确、完整,防止漏记和随意涂改。
临床前研究分为药学研究和药理毒理研究。2003年为提高药物非临床研究的质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性,保障人民用药安全,国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》。药理毒理研究尤其是安全性试验,一般是在GLP实验室完成的。
由于在GLP实验室认证和日常检查中,对其研究记录有严格的要求和审查,因此,其研究记录一般比较规范。而药学研究单位由于没有类似这样的准入限制和日常监管,药品注册研制现场核查时经常发现一些实验室原始记录存在规范性的问题,不符合对原始记录的基本要求,有可能影响到试验结果的准确和完整。现将近年来,在药学研制现场核查时发现的原始记录中存在的问题以及产生的原因进行分析和总结。
一、存在真实性问题的记录
2008年《药品注册现场核查管理规定》发布前后,核查原始记录,发现许多原始记录基本是申报资料的“手抄本”,原始记录与申报资料高度一致,没有摸索和失败的记录,试验数据高度重复,如批生产记录,不同批次高度一致;溶出度、残留溶剂检查数据精密度极高。此类原始记录一般存在恶意造假的情况,一般是试验时只零散的记录了一些数据,甚至根本没有进行试验,申报资料参照模板整理完后,按照申报资料抄写原始记录,根据需要,随意的取舍,甚至编造试验及数据。
没有筛选、摸索过程和试验依据,没有失败的记录。常常出现申报资料的信息量大于原始记录,或者申报资料的内容是正确的,而原始记录是错误的情况。对于这类情况,在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等,在现场进行确认,一经发现存在真实性问题,均按照不通过处理。
二、原始记录不规范问题解析
除发现存在真实性问题的品种外,核查时还发现记录不规范,不符合原始记录基本要求的情况,存在准确性和完整性的问题。
1、造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面
(1)事后誊写将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上,或找一个临时的本子记录,试验完成后再誊写或整理实验记录。不仅有可能在誊写过程中出现笔误,增大了发生错误的几率,造成结果不准确,出现申报资料与原始记录不一致的情况;甚至还有可能参照实验结果,向着自己主观判断的结果靠,给修改数据和现象“制造”了机会,造成偏差。
(2)先试验后记录液相、气相等试验,对样品进行处理、进样等,打出图谱,几天后,按照图谱的信息写试验记录,试验记录日期晚于图谱日期。这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误,影响最终结果。
(3)以试验方案代替实验记录试验前将试验方案抄写在记录本上,试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置,未及时记录真实的试验过程。这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记,造成错误,影响数据和结果的准确性。
(4)采用模板化原始记录由于药品研制不同于药品生产和日常检验工作,存在许多不可预知的情况,不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的,模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内,在使用模板化原始记录时,对于模板不适用的非预期情况,不能如实记录,造成结果不准确。
2、原始记录不规范情况解析
《药品研究实验记录暂行规定》中规定原始记录的内容包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容,现将各部分内容发现不规范的常见情况及原因解析如下,并对如何满足其规定要求,提供一些意见和建议。
(1)实验名称课题名称和实验名称,需保密的可用代号。常见问题:一些创新药,往往采用代码,但研究过程中代码随意变更,不同研究组、委托研究等使用的代码不一致。对于研究课题较多的研究单位,使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录,既能起到保密作用,也可以避免出现差错且可溯源。
(2)实验设计或方案是实验研究的实施依据。在试验开始之前,应有一份详细的实验设计或方案,并由设计者和(或)审批者签名。应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。
(3)实验时间每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。常见问题:没有记录实验日期;试验记录是活页纸,没有按照时间顺序成册(包括仪器使用记录),造成时序的混乱。由于研制记录涉及的内容多,时间跨度长,如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间,往往会影响试验的有序开展,容易造成混乱和差错;此外,如果研究时序没有清楚的脉络,往往对现场核查造成困扰,有可能做出“存在真实性问题”的判断。
(4)实验材料在首次使用或试验材料有变化时,应在相应的试验记录中加以说明;要保留实验材料的来源证明性材料:如发票、合格证、出入库记录、购货合同等;如为赠送的,要有赠送证明;自行试制或饲养的,要有试制记录、饲养记录、内部领取凭证(或交接记录)等。常见问题:试验材料信息记录不完整,试验不能重现,准确性无法判断;物料来源资料不完整,使用数量大于购买数量等。
以下几类试验材料记录中应包括的信息如下。
样品和对照品的来源、批号及效期。

常见问题:

1、记录不完整:

对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的,每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等,以保证数据的完整性和准确性。对于多次使用的试剂、溶液,更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。① 方法学研究中未记录样品的批号/供试品来源信息。不同工艺研究阶段样品的杂质情况有可能不同,在原始记录和申报资料中,进行有关物质研究时,尤其要注明所用样品的批号。在方法开发及研究阶段,要重视所用的样品信息,记录所使用样品的批号,做到样品的可追溯性,保证方法的适用性。

② 质量研究原始资料中,未见相关对照品、杂质对照品来源、批号、标化等信息,且在进行有关物质、异构体、含量测定等计算时,均未对使用的对照品纯度等信息进行标示。
③ 原始记录中没有原研制剂的相关信息。
④ 未见异构体检查时用消旋体对照品的来源记录及标化记录。研究所用消旋体对照品多为自制,其制备记录常常在原始记录核查时,没有与其他记录同时提交。这一情况的发生,往往反映了原始记录存档工作不规范,没有对研究中涉及的记录等及时归档,造成遗漏。
2、造成供试品、样品来源信息缺失的原因常见的有以下几种情况:
①粗品是合成室提供,质量研究所使用的合成粗品未记录粗品来源、批号、含量等信息;
②小试样品、空白辅料等由制剂室提供,空白试验、专属性试验、辅料干扰试验、强制降解试验等质量研究中使用辅料、空白、阴性空白等,原始资料中未见相关的试制记录、来源及批号。尤其在研究复方制剂,空白处方可能不同,一定要明确空白辅料的配制情况;
③外包、委托试验要注意留存试制记录、相互之间物料的交接、邮寄记录和凭证,以便溯源及作为证明性的文件使用。尤其对原、辅料进行了特殊处理,而申报单位没有相应的条件时,更应该保存相应的证明性文件。如某原料药微粉化处理外包完成,原始记录中缺少样品交接、微粉后样品粒度分布检测评价的相关内容,造成制剂中对原料粒度要求不够明确。
3、仪器设备名称、型号、仪器编号:
(1)详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号,仪器编号,即对实验所用仪器设备可溯源。
(2)实验室有多台同型号或同类别的仪器时,应进行编号,赋予每台仪器唯一性信息,并在实验记录中详细注明仪器使用的情况。同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验项目时,尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的。
如:在质量研究中,使用大量相同型号仪器、色谱柱,实验人员仅记录了仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容,但未标注具体唯一标识,造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯;在HPLC检测条件摸索中,更换色谱条件时,仅从图谱看,平衡时间不够,实际的情况是为节约时间,提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱;还有的出现两张图谱时间重叠情况,实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测,但实验记录上均未详细记录,疑似存在真实性问题。
(3)在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等,也应特别注明。如:某试验,因样品的特殊性应采用铂金坩埚,在测定炽灼残渣时记录中没有体现,无法证明其试验过程和结果的真实性。
4、自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。
使用按照药典或确定的标准配置的溶液时,也应详细记录溶液的配置时间、配制过程,包括称样量、溶剂的加入体积等。
常见问题:没有记录取样量、操作步骤等,无法判断溶液浓度的准确性。如:氯化物的鉴别试验原始记录不完整,仅写依法测定;重金属检查中,无标准铅浓度及取样量的记录;比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液,均无取样量及稀释过程记录。在进行这类试验时,往往是在统一模板中记录,模板只根据质量标准规定了具体的操作方法,如:取样量、样品配制浓度、检查方法等,但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息。
5、实验环境
根据实验的具体要求,对环境条件敏感的实验,应记录当天(时)的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。
(1)没有记录环境情况,导致不确定因素增加,对于一些实验的异常情况,无法确定原因。此外,受环境影响的试验,如无相应记录,无法判断试验的准确性。如:含量测定为非水滴定,滴定液的温度,测定时的温度都没有相关记录;非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正;比旋度测定一般测定温度要求20℃,原始记录无相应试验时的温度记录。
(2)稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录,没有记录样品的存放条件,未记录样品的包装情况,没有记录放样、取样时间。如:对光敏感的试验,未记录避光情况;影响因素试验、光照破坏试验中光照试验未记录光照强度。虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,影响因素试验一般是去除包装进行试验的,稳定性试验是采用上市包装,但在进行具体试验时,尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。
(3)稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件,在原始记录中没有填写具体的放样条件,只是写明了试验目的,如:加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃,高温60℃等,在原始记录中没有填写具体的放样条件。未记录放样时是否去除包装。虽然试验方案中规定了相应的条件,但在进行试验时,要记录每个观测点的温湿度、光照等数据,观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定,并应进行过相应的验证。
(4)稳定性试验、影响因素试验取出样品后,未立即检测的,缺少样品取出后的放置方式和条件。如:影响因素10天取样时,由于其他课题的试验正在进行,取样后未立即测定(如92.5%RH10天取样后放置至14天测定)也没有记录存放条件。
(5)热循环试验只有实验方案,无具体操作步骤。对于热循环试验,除在实验方案中明确试验方法和步骤外,还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤,包括温度、取放样时间等,以保证试验的可重复性,保证数据的准确性。如热循环试验历时12天,经2℃~8℃2天,40℃2天,3次循环,条件变更无具体记录,无具体时间、条件等记录,无取样记录。
6、实验方法
常规方法在首次实验记录时注明来源,简述步骤;改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。要记录确定方法的依据,包括提供文献资料及与早期试验的关联。在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时,应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。
7、实验过程
具体操作、观察到的现象,异常现象的处理及其产生原因,影响因素的分析等。对于药学实验,在实验过程中应具体记录的内容为
物料:固体,应记录具体的称量量;液体记录体积;溶液配制方式:加热、振摇、磁力搅拌、超声等。工艺:物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。中间体的监控:监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。质量和稳定性研究:空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。常见问题包括以下方面。
(1)以实验方案设计或实验方法代替记录,未对实验过程进行记录。如在溶出度线性试验中,原始记录和申报资料中均描述为:“……精密量取续滤液1ml至25ml量瓶中,加溶出介质至刻度,摇匀,作为溶液①。分别精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分别置……”,所述使用溶液①的量为36ml,超过了所配溶液的量(25ml);以实验方案代替实验记录,实验时未及时记录,与实验方案相比有变化的地方,记录中未注明。如果从实验的可重现性进行核查,疑似存在真实性问题。方案或实验方法中样品、溶剂、浓度等量一般以“……左右”或“约……”等表示,而实验过程中实际的取样称量、体积、温度等必须是具体的测定数值。
(2)实验过程没有取样量、操作步骤,测定数据,只记录了实验结果,记录不完整。如果不是在线记录重量、体积、温度等,一般应该有即时的数据记录。如在工艺摸索中,考察物料的流动性,只记录了结果:“流动性差、不易操作”,无具体数据。
在实际研究中,相关人员是通过样品的休止角及流动时间对样品的流动性进行的评价的,只有通过比较休止角及流动时间,才能在处方筛选过程中,对变化的趋势作出判断,才能对各处方的流动性、操作性做出比较。
(3)未及时记录实验中操作等的变化,影响结果的准确性。如有关物质检测限,原始记录和申报资料进样量均为20μl,图谱显示进样量为10μl。实际情况是有关物质检测限测定中,当样品稀释至第三步时,根据图谱中信噪比情况估计减半样品浓度可接近检测限。试验中为简化操作步骤,直接将20μl进样量减少为10μl进行考察,但在记录中由于惯性思维仍按照进样量为20μl计算为0.42ng(称样量10.45mg/稀释体积500000ml×进样量20μl=0.42ng),实际图谱显示进样量为10μl,所以检测限应为0.21ng。
(4)在一些合成工艺摸索实验中,对中间体的控制采用HPLC法,只是提供了图谱和数据,没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。
(5)在进行处方筛选时,应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数,这些都是处方筛选的目标。如处方筛选原始记录中,不同处方的设计方案没有具体操作数据,如处方中各辅料无具
(6)体称量数据,粘合剂无具体配制过程;原料药投料缺少折算公式。
生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结,缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录,有变化的理由等说明,减少随意性,保证科学性。如制剂中试放大样品制备委托其他公司进行,从小试到中试放大工艺参数等进行了调整变化,未说明变化的具体情况,也没有说明变化的原因。
(7)需要进行空白试验或系统适用性试验的,应对空白试验或系统适用性试验进行记录,包括溶液配制、操作步骤、结果等。如空白滴定未记录具体的体积及相应的电位值,仅给出了0.1ml,且仅作一次空白,每个方法学验证未按要求做空白校正,甚至中间精密度(由另一个检验员测定)也未进行空白校正。
(8)实验前需要进行校正的仪器设备,应该记录校正情况,包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。熔点仪、pH计、渗透压等使用前需要进行校正,应记录校正过程和结果;采用其他试验的数据或方法,应记录来源,以保证数据的准确性。
(9)使用UV、IR、HPLC等仪器测定时,一定要及时记录,包括样品的配制过程,以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱,不能说明图谱代表的就是所测的样品,应与原始记录相对应。如UV鉴别试验,申报资料中提及对照品、辅料进行UV扫描并给出结果,但原始记录中未见相关试验记录,试验无法溯源,对其真实性产生质疑。
(10)在研究过程中,所有的研究内容(成功的或失败的)、图谱等都应该保留并详细记录,保证研究轨迹清楚且可溯源,以说明所确定方法的可行性、结果的准确性;仪器的维修、保养记录也要注意留存,以便于在有异常现象时进行影响因素分析。
(11)在进行辅料干扰试验、回收率等研究时,要对空白辅料的配制有详细的记录,包括称量、配制过程等;应该对所配制的标准溶液、储备液、辅料等进行编号,在以后使用时,也要记录相应的编号,通过编号可以回溯,找到配制记录。
(12)按照药典附录进行的试验和不需要作方法学研究的检查项目.如:熔点、溶解度、pH值、氯化物、可见异物、不溶性微粒等,要按照规定的方法进行操作,注意及时记录实验方法,同时要记录环境温湿度、取样量、溶剂使用量、具体的操作步骤、现象等,保证最终数据是按照规范操作方法的要求得到的,以证明数据的准确性。
8、实验结果
准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。对于需要准确记录实验数据的,除非是在线记录,均应该在读取每个数据时,及时记录在试验记录本上,并且在记录中明确给出计算方法和公式。使用Excel进行计算,提交的原始记录中应该附有打印的相应测量数据、计算结果及表格,计算机中应该保存有相应的原始文档,在现场核查时应该能够溯源。
常见问题:
①原始记录中没有峰面积的记录、无计算公式,只有结果,缺少原始性。大部分实验结果都是在电脑上用Excel计算。无峰面积的记录是由于数据表格是粘贴在记录中,没有粘牢,造成数据表丢失。
②含量测定研究未给出计算公式,且未按质量标准规定要求计算:未扣除干燥失重计算含量。
③试验时数据记录临时记录在草稿本或一张纸上,事后誊写。
9、结果分析
每次(项)实验结果应做必要的数据处理和分析,并有明确的文字小结。尤其处方工艺筛选、质量研究方法筛选和验证工作中,应该在每次试验结束后,对研究结果进行分析和评价,包括:从现有实验结果可以得到的结论,方法是否可行,尚需要进行哪些优化,下一步工作的目标等。
10、实验人员
应记录所有参加实验研究的人员。常见问题:实验人员没有及时签名。要加强复核工作,关注人员离职时原始记录和研究工作的交接。
三、建立原始记录的管理制度
虽然在《药品现场核查管理规定》中对于药学研究,没有对管理制度的核查要求,但是为了保证药学研究质量,确保药品研发规范有序标准化地开展,药品研发单位应该结合本单位和研发的实际情况,按照《药品研究实验记录暂行规定》的要求,参照《药物非临床研究质量管理规范》等建立相应的质量管理体系,对于原始记录的管理应该包括以下内容:
①实验记录必须记录的内容;
②复核:由谁复核、何时复核、对复核的要求;
③电子文档、电子图谱的保存办法;
④仪器使用记录格式及保存。应该包括:实验项目、使用人员、时间、状况(如果出现故障,记录故障情况、维修情况等);
⑤申报资料整理完成后,申报资料的校对、原始记录的归档及保存;
⑥人员调动时,原始记录的交接;
⑦涉及物料转运、交接的,对相应的凭证、记录等证明性资料的保存,应包括:出入库记录、交接记录、邮寄凭单、转运人员的交通票据(火车票、可以是复印件)等;
⑧不同研究组织间研究信息和工作的衔接,包括处方工艺研究与质量研究之间研究工作的衔接、样品试制与临床、药理毒理研究工作之间的衔接等。
药品注册研制现场核查是在药品研制工作结束后进行的,属于事后核查,对原始记录进行核查,即要求申请人提供相应的原始记录,证明其进行了相应的研制工作。原始记录必须做到真正原始,一要能反映试验现场状态的全部信息,二要能够再现,具备重现性。这就要求在研究过程中,应该在进行实验(实验、观察、调查或资料分析)的同时,第一时间将实验依据、所有使用的仪器设备、物料及其量、实验操作步骤、观察到的试验现象、测定的数据、结果记录在试验记录本上;对于可以保存电子图谱和电子数据的试验,要及时保存在数据工作站;对于一些热敏纸打印的实验数据及时复印保存;电子化原始记录应该保证是第一手记录,对于修改等应该有相应的记录和控制。
在药品研发中,也要做到“写你所做、做你所写、记你所做”,即按照实际情况建立制度、设计试验方案,实验过程中严格遵守制度,按照试验方案进行试验,试验过程中,及时如实记录所进行的工作,以此来保证申报资料的真实、准确、完整。

经验分享|GMP认证现场检查清单

质量活动加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 1424 次浏览 • 2019-11-20 14:56 • 来自相关话题

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序号

检查

内容

检查清单

关注点

质量管理

 

质量保证

1、质量管理体系框架图及分工情况;

2、企业质量目标的制定;

3、质量保证系统运作。

质量保证系统是否有效运行

质量控制

1、组织机构图及相关职责分工的文件;

2、文件系统。

职责、分工明确

质量风险管理

质量风险管理规程

1、风险管理的启动

2、风险评估的方法

机构与人员

 

机构、关键人员

1、组织机构图;
 2、关键人员资质及管理经验简历及培训相关证明;
 3、企业负责人与实际负责人的关系;

1、质量管理部门是否独立设置,是否参与所有质量活动及审核GMP文件;

2、关键人员职责是否清晰、完整。

3、组织机构图的依据文件。

培训

1、培训管理的部门及职责;
 2、培训的计划和方案;
 3、培训的相关记录;
 4、参训人员档案;
 5、培训的相关内容是否有针对性;
 6、培训考核记录;
 7、从事高风险操作区人员专门的培训内容及记录;

8、培训实际效果的评估。

关注培训内容的针对性和有效性。

卫生

1、人员卫生操作SOP;
 2、健康检查档案;
 3、参观人员管理规程;

1、人员更衣程序;

2、身体不适人员的管理。

厂房与设施

总体情况

1、厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸

2、厂区、周边环境、生产区、仓储区、质量控制区、辅助区布局图

3、厂房设施清洁维护规程

4、温湿度的控制情况

5、防虫、防鼠等情况

6、人员进入生产、贮存和质量控制区的控制情况。

1、厂区、生产区人物流走向,是否将生产、贮存和质量控制的区域作为非本区域人员的物流的通道;

2、周边环境是否有污染源;

3、关键工序(配料、压丸、化胶、干燥)的设置情况。

1、生产工艺流程图、洁净区送风、回风、排风布局图

2、空气洁净度检测报告

3、产尘操作间的设计

4、药品包装厂房或区域等设计

5、温度、湿度、时间的控制措施。

1、根据对药品生产过程的风险评估来确定净化级别及温湿度控制等要求

2、原辅料称量室的设计、防止污染及交叉污染的措施

1、原辅料库、成品库、内包材库、标签库、阴凉库、冷库、危险品库布局图

2、接收、发放和发运区域的设置

3、温湿度管理规定及监控记录

4、取样间管理规定及使用记录,取样区洁净级别的监测报告

1、区域划分是否合理;

2、不合格、退货或召回的物料或产品是否隔离存放;

3、储存条件是否符合产品要求。

质量控制区

1、微生物限度实验室布局图,检验仪器使用、维护、保养规程及记录

2、质量控制实验室是否与生产区分开

3、实验室的设置是否合理

1、质量控制实验室通常应当与生产区分开

2、生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

3、样品的处置区域

4、是否有专门的仪器室

辅助区

休息室、更衣室、盥洗室、维修间布局图

休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

 

 

设计和安装

1、生产、检验设备目录、

2、设备采购、安装、确认的文件和记录

3、关键生产设备对药品质量产生不利影响的风险评估

4、设备使用润滑剂、冷却剂等的管理规定和记录

5、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废的操作规程及记录

设备与生产品种是否相适应

维护和维修

1、设备的预防性维护计划和操作规程及记录

2、设备的维护和维修对产品质量影响的风险评估报告

3、生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器校准档案、检查记录

4、关键设备、容器的消毒或灭菌管理规程及记录

经改造或重大维修的设备应当进行再确认,符合要求后方可用于生产

 

使用和清洁

1、设备、设施清洁的操作规程、记录

2、用于药品生产或检验的设备和仪器的使用日志

3、生产设备状态标识

4、设备确认的参数范围

1、已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放

校准

生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器校准和检查管理规程、档案、记录

生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备应当按照操作规程定期进行校准和检查并记录

制药用水

1、制水系统的设计和安装图

2、制水系统运行记录、日常监测记录

3、纯化水、注射用水管道的清洗、消毒、灭菌规程、记录

4、制药用水及原水的水质定期监测规定及相应的记录

5、PW、WFI取样点分布

1、回水温度、电导率

2、PW总送电导率

3、WFI在线TOC

4、有无盲管

5、操作人员实际操作技能情况

6、制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的处理措施及偏差、变更情况

空调系统

1、运行状况及保养

2、日常监测情况

3、清洗、维护、保养情况

4、无菌室空调系统

1、是否记录初始压差

2、有无超标、偏差、变更情况

3、初、中、高效过滤器的更换周期

物料与产品

原物料与产品

辅料、与药品直接接触的包装材料的管理

1.原料标准

2.辅料标准

3.印字油墨


1. 物料的接收、贮存、发放、使用、发运的操作规程

2.质量部门按批取样证、检验报告和放行单

3.发放时先进先出

4.文件完整性

5、中药饮片接收是否按照产地、采收时间、采集部位、包装形式等进行分类,并分别编制批号

6、中药材、中药饮片、中药提取物外包标识是否符合规定


3.进口原辅料的《进口药品注册证》

有效期、检验报告

供应商审计、评估

供应商及变更的供应商资质及现场审计报告

1.供应商审计、评估管理规程;

2.合格供应商名单

供应商审计的内容及分级管理

有特殊要求的物料的运输

运输管理规程

1.运输工具

2.运输过程的温、湿度控制

3.运输管理规程中的特殊要求

原辅料、与药品直接接触的包装材料的接收

接收记录

物料的名称、代码、数量、生产商、批号、复验期等

待验产品的管理

待验产品的管理规程

贮存区域、标识

计算机化仓储管理

1.计算机化仓储管理的操作规程

2.仓储管理系统的验证

1.系统故障、停机等特殊情况的处理

2.不合格品控制

3.待验品的控制

4.安全保障

中间产品和待包装产品的管理

中间产品和待包装产品的管理规程

1.贮存:温湿度和贮存时间

2.标识是否包括名称、批号、数量、质量状态等

包装材料的管理

1.内包装材料的管理规程

2.外包装材料的管理规程

3.标签、说明书的管理规程

1.内包材生产洁净级别

2.专人、专区保管、发放

3.印刷内容是否报药监部门审核,原版资料是否保存

4.旧印刷模板、包装材料的销毁

特殊物料的管理

特殊管理物料管理规程

1.数量

2.安全性

回收产品的管理

1.操作规程

2.记录

1.回收产品的数量

2.处理流程

重新加工和返工产品的管理

1.重新加工和返工产品管理规程

2.重新加工和返工产品审批表

3.重新加工和返工产品生产记录

1.数量

2.审批程序是否完整

3.风险评估

4.稳定性考察

5、定义的理解是否正确

退货物料和产品的管理

1.管理规程

2.产品台账

1.数量

2.审批和销毁程序

确认与验证


1、验证总计划

2、厂房、设施、设备和检验仪器确认与验证方案、报告

3、设备清洗验证方案、报告

4、关键设备的消毒或灭菌验证

1、确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定

2、厂房、设施、设备和检验仪器变更后的确认

3、生产特殊物料设备的清洗验证

4、厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,并保持持续的验证状态

生产管理

原辅料

配制

生产指令

生产工艺

批生产记录

1、生产指令

2、原辅料领用

3、处方投料

4、称量精度

5、独立称量、复核是否及时标识

中间产品和待包装产品的贮存

现场及记录

贮存条件

标识

生产工艺验证

计划、方案、报告

方案可行性

工艺参数设定

验证结果与工艺规程、SOP的一致性

再验证周期及依据

清洁验证

计划、方案、报告

方案可行性

清洁剂/消毒剂的选择

取样方法、位置、标准判断

再验证周期及依据

工艺规程

操作规程

工艺规程与SOP的一致

生产处方、原辅料标准方法

批记录是否反应验证参数

实际操作技能

注册批件

批生产记录

工艺规程

不同生产批量、规格不同的规定、SOP

参数的控制

生产操作

中药前处理及沙棘果油的收集

生产环境、参数控制、中间产品控制、设备标识、物料标识

生产设备与工艺的匹配性、批记录是否反应验证参数、生产操作与SOP一致性

现场及批生产记录

 

包装操作

包装环境、标识、防混淆差错控制措施等

包材的发放使用、退库、物料平衡、

批记录是否反应验证参数,包装操作与SOP一致性

现场及批生产记录

批生产

记录

文件的批准发放,空白批生产记录管理

内容完整、填写及时规范、物料平衡、偏差处理

文件管理

现场

批包装

记录

文件的批准发放,空白包装记录管理

内容完整、填写及时规范、偏差处理、标签现场管理

文件管理

 

生产管理

批号的编制及生产日期的确定

控制措施(混淆、差错、污染)

特殊产品粉尘的控制

清洁清场情况、人员控制、环境控制、模具管理、主要设备使用情况(设备日志) 

文件管理

批生产记录

现场

变更性

验证

影响产品质量的原辅料、设备等主要因素、发生变化应确认或验证

文件、验证计划报告

电子赋码管理

喷码复核、保存、功能确认

文件管理

批生产记录

质量控制与质量保证

 

 

质量控制实验室

1、人员是否符合要求

2、设施设备能满足品种检验需求。

资质、能力评估报告

3、标准品、对照品的管理规程;
 4、对自制标准品、对照品的管理规程。

5、质量标准是否齐全;

6、质量标准的制定是否符合要求;(如中间产品检验标准是否制定,中间产品检验方法是否经批准,中间产品检验记录)

7、检验操作规程SOP和相关记录是否制定;

8、必要的检验方法验证管理规程、报告和记录;
 9、仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
 10、采用便于趋势分析的方法需要保存的数据(如检验数据、环境监测数据、图谱等)的管理情况;
 11、取样管理规程;;
 12、取样授权人怎样确定;;

13、计算机或自动化过程的验证和安全性确认

14、色谱系统的系统适应性检查(如高效、气相)和确认。
 15、实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品及培养基是否对其质量进行考核评估;
 16、实验动物管理文件及相关使用记录。

17、检验数据结果超标怎样管理,是否有超标检查SOP及相关记录。

18、留样管理规程;

19、试剂、试液、培养基、检定菌的管理规程;

1、查看品种标准进行核对;
 2、查看实验室人员花名册及资质情况;
 3、检验用设施设备清单看是否与认证品种相适应;是否校验。
 4、查看上年生产情况,根据批次批量情况确定其人员、设施、设备是否相适宜。

5、标准品或对照品来源及领用记录;

6、实验室各种文件是否齐全,是否具有可操作性,空白记录的分发等

7、取样人员、取样方法,是否按照取样规程进行,抽取具有代表性样品的方法。取样分发管理

8、验证方案及实施情况,

9、超标概念,调查、处理的程序及结果。数据更改程序。

10、实际留样与规程相一致。

11、毒性试剂保管;培养基适用性实验;

12、中药提取过程中有机溶剂残留限度是否在质量标准中有规定。


物料、产品放行

1、物料和产品放行SOP(包括标准、职责);
 2、物料和产品放行相关记录。

3、不合格品管理

 关注审核放行记录

稳定性考察

1、持续稳定性考察管理规程、SOP;
 2、年度持续稳定性考察方案、计划;
 3、持续稳定性考察记录。

持续稳定性考察方案、计划;考察批次数和检验周期,发生重大变更或偏差后的稳定性考察


变更管理

1、变更控制管理规程是否对原则、分类、程序等作出规定;
 2、变更后评估管理及考察评估记录;
 3、、返工和重新加工的评估、审核和批准,对验证和稳定性的影响。

4、实验操作变更控制系统

 变更涉及范围、控制流程、管理部门和人员;相关的文件及记录。

偏差处理

1、偏差处理管理规程;
 2、偏差处理SOP;
 3、偏差处理相关的调查、报告、处理、纠正等记录;
 
 

1、偏差涉及范围,偏差报告、调查、处理程序和纠正措施;

2、与生产和检测有关的偏差和失败检查:记录、评估、及时的调查、包括适宜时采取纠正措施。

纠正措施

1、纠正措施和预防措施管理规程;
 2、纠正措施和预防措施SOP;
 3、纠正措施和预防措施相关记录;

4、纠正措施和预防措施的评估报告。

1、纠正措施的启动;

2、纠正措施与偏差的关系;

3、纠正措施和预防措施风险评估。

产品质量回顾

1、产品质量回顾分析管理规程及SOP;
 2、产品评审:至少每年一次,包括评估报告(回顾分析、质量趋势分析图);
 3、产品回顾分析评估报告。

 产品质量回顾采用方法及分析评估结果报告

投诉与不良反应

1、药品不良反应报告和监测制度;;
 2、投诉管理规程及SOP;
 3、投诉记录;
 4、评价、调查、处理的记录;
 5、投诉定期评估分析报告。

 对投诉是否定期分析并报告。

供应商的评估和批准

1、供应商审计管理规程;
 2、供应商评估和批准的SOP;
 3、企业确定主要物料名单;
 4、供应商评估审计报告及相关记录;
 5、企业年度合格主要物料供应商名单;
 6、供应商与企业签订质量协议;
 7、质量部门对供应商定期评估资料及相关记录;
 8、供应商质量档案。

 供应商定期评估资料及相关记录;主要供应商变更验证资料及报告。
 
 

委托生产与委托检验

委托生产情况

合同内容

原辅料、生产管理、记录管理情况

委托检验情况

1、委托检验合同;
 2、委托检验管理文件、操作规程;
 3、委托方对受托方评估记录及报告;
 4、委托方对受托方检验的过程监督记录;
 5、委托检验报告。

 委托检验的真实性。

产品发运与召回

产品的发运

1.发运管理规程

2.销售记录

3.合箱管理

1.产品名称、数量、收货单位和地址、联系方式等

2.运输方式(冷链)

产品的召回

1.召回管理规程

2.召回记录

1.召回产品的贮存、处置和评估

2.是否向药监部门报告

3.模拟召回

自检


1、自检管理规程;
 2、自检计划、报告、记录、定期评估考核情况。

1、自检标准;

2、发现问题的整改措施。

资料分享|美国FDA的CGMP现场检查

资料库LX3345680188 发表了文章 • 0 个评论 • 2674 次浏览 • 2019-11-07 09:38 • 来自相关话题

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美国FDA的CGMP现场检查


内容简介

《美国FDA的CGMP现场检查》中的大量实例不仅为中国原料药和药品生产企业在实施和完善CGMP的过程中提供了丰富的第一手资料,而且还为制药企业详细介绍了美国食品药品管理局CGMP现场检查的常规程序和重点范围,其中包括FDA进行常规年检的范围和要求及企业如何执行常规年检的方针和策略,使中国制药企业对FDA的现场检查过程有一个全面的了解,并对其CGMP全面实施有更进一步的深刻理解。现行药品生产质量管理规范(CGMP)不仅是北美制药企业保证药物产品质量的科学制度和先进技术,更重要的还是北美制药企业先进的管理理念和管理方法。中国制药企业如何建立与完善CGMP制度和怎样通过美国食品药品管理局(FDA)的现场检查是走进国际药物市场的重要前提。

目录

第一章 美国食品药品管理局CGMP现场检查;
第二章 制药企业应如何准备FDA的CGMP现场检查;
第三章 准备FDA对制药企业文件的现场审查;
第四章 如何准备企业高层次管理资料;
第五章 如何准备分析实验室的CGMP现场检查;
第六章 原料药和制剂生产的CGMP现场检查;
第七章 药物研发至商业化生产过程中的CGMP要求;
第八章 药物稳定性试验的CGMP现场检查;
第九章 如何保障制药企业通过FDA常规年检;
第十章 制药企业在职员工的CGMP培训;
第十一章 陪同FDA检查官进行现场检查的程序和技巧;
附录一:美国食品药品管理局简介;
附录二:原料药生产企业CGMP的指南;
附录三:成品药生产企业CGMP的指南;
附录四:新药的研发和申报综合概述图。

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资料分享|药品注册现场核查要点及判定原则

行业pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 1549 次浏览 • 2019-09-29 08:46 • 来自相关话题

药品注册现场核查要点及判定原则为保证药品注册现场核查质量,根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目,旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则,对 ...查看全部

药品注册现场核查要点及判定原则

为保证药品注册现场核查质量,根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目,旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则,对药品注册申请的研制和批量生产情况进行综合评定。

……

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药品注册现场核查要点及判定原则.rar

知识分享|巴西INMETRO认证

质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 1685 次浏览 • 2019-06-06 09:27 • 来自相关话题

UL_WP_Final_Medical-Device-Approvals-in-Brazil_v6_page6_image2.jpg巴西度量质量技术研究院 Inmetro (Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia)是巴西联邦的机构,隶属于巴西发展工业外贸部,主要目的在于通过对产品质量的评估和审批,增强社会民众对产品的信心,敦促企业改善产品和服务,提高国家竞争力。

目前的主要职责是,执行国家检测和质量标准,审查和检测国家在检测、度量衡方面的规章,检测和维护度量标准,协调巴西和国际标准,为国家委员会和相关机构提供政策建议,鼓励公司利用相关质量管理技术,规划大学和研究所教育以及人才培养,以及监测企业生产等符合标准。

以下产品,必须经第三方检测,及INMETRO认证,才能进入巴西市场(如下图标志,左边为INMETRO标志,右边为第三方检测)。巴西民众对INMETRO认证存在很高的认可度,据调查,75%以上的民众说INMETRO认证关系到他们对产品质量的信任,对他们是否购买起到很大影响。

INMETRO分为强制和非强制认证。家用电器、家用开关,各种电缆,自行车、汽车、摩托车整车和配件,个人劳保用品,医用设备和一次性用品,危险品包装容器,家用煤气灶,液化气包装、配件,婴儿用品,奶瓶奶嘴,玩具,学校用桌椅、教学设备等认证是必须的,有了INMETRO认证的认证才能进入巴西市场。

建材和工业阀门属于非强制自愿认证。

INMETRO认证价格昂贵,认证费数万美金,认证成功后每年还需万余美金的费用,是某些产品无法进入巴西市场的主要障碍。选择优势有竞争的产品,做好调查和准备,再做INMETRO。也因为市场进入的限制,也保证了认证后的利润率。

2014年6月须认证设备、产品、服务最新目录

中文 葡文
转换插座Adaptadores de plugues e tomadas
Agente Redutor Líquido de NOx Automotivo – ARLA 32
一次性注射器Agulhas hipodérmicas estéreis para uso único e agulhas gengivais estéreis para uso único
净水器Aparelho para melhoria da qualidade da água para consumo humano
液化气热水器Aquecedores de Água a Gás, dos tipos Instantâneo e de Acumulação
成人自行车钢圈Aros de bicicleta de uso adulto
教学用品Artigos Escolares
聚会用品Artigos para Festas
体育场座椅Assentos para Espectadores de Eventos Esportivos
纲混结构的棒材和线材Barras e fios de aço destinados a armaduras para estruturas de concreto armado
饮水机Bebedouros
婴儿床Berços Infantis
PVC绝缘电缆 0,6/1,0 kVCabo de potência com isolação sólida extrudada, de PVC, para tensões de 0,6/1,0 kV
一般电缆Cabos de aço de uso geral
多用电缆Cabos e cordões flexíveis isolados com PVC,
PVC绝缘多用电缆Cabos e cordões flexíveis para tensão até 750 v, com isolação / cobertura extrudada de cloreto de polivinila (PVC)
EPR电缆Cabos flexíveis isolados com borracha EPR, para aplicações específicas em cordões conectores de aparelhos eletrodomésticos em tensões até 500 V
一体式塑料椅Cadeira plástica monobloco
流水线锅炉和高压容器Caldeiras e vasos de pressão de produção seriada
成人自行车内胎Câmaras de Ar para Pneus de Bicicletas de Uso Adulto
工业用头盔Capacete de Segurança para Uso na Industria
摩托车头盔Capacetes para condutores e passageiros de motocicletas e similares
婴儿车Carrinhos para Crianças
公交车车身Carroçaria de ônibus urbano – Padronização
奶嘴Chupetas
车辆用液化气无缝钢瓶Cilindros de aço sem costura, destinados ao armazenamento de gás metano veicular
车辆用液化气无缝钢瓶Cilindros de alta pressão para armazenamento de gás natural veicular como combustível, a bordo de veículos automotores
聚氨酯泡沫床垫Colchões e colchonetes de espuma fluxível de poliuretano
车辆配件Componentes Automotivos
摩托配件Componentes Automotivos de Motocicletas, Motonetas, Ciclomotores, Triciclos e Quadriciclos.
成人自行车配件Componentes de bicicleta de uso adulto
车辆液化气煤气配件Componentes dos sistemas de compressão de gás natural veicular e de gás natural comprimido
车辆用液化气配件Componentes do sistema para gás natural veicular
排气系统和燃料供给的组件Componentes dos sistemas de descarga e de abastecimento de combustíveis
个人保护配件Componentes para Equipamentos de Proteção Individual (EPI) para Proteção Contra Quedas com Diferença de Nível – Cinturão de Segurança, Dispositivo Trava-Queda e Talabarte de Segurança
绝缘导线Condutores isolados com policloreto de vinila (PVC), para tensões nominais de 450/750 V, sem cobertura, para instalações fixas
玛钢配件Conexões de ferro fundido maleável para a condução de fluidos
成人自行车龙头Conjunto de Direção (Guidão e Suporte de Guidão) de Bicicleta de Uso Adulto
成人自行车刹车Conjuntos de freio de Bicicleta de Uso Adulto
承认自行车车架和前叉Conjunto Quadro e Garfo de Bicicleta de Uso Adulto
客运轮船Construção de Embarcações acessíveis para transporte coletivo de passageiros
危险品容器Contentores intermediários para granéis (IBC) utilizado nop transporte de produtos perigosos
一次性水杯Copos plásticos descartáveis
成人自行车辐条Cordoalhas de Bicicleta de Uso Adulto
电缆Cordões flexíveis com isolação extrudada de polietileno de clorossulfonado (CSP), para tensões até 300 V
破碎机Disjuntores
集装箱固定设备Dispositivo de fixação de contêiner
儿童约束系统Dispositivo de retenção para crianças
危险品运输大包装Embalagens grandes utilizadas no transporte de produtos perigosos
危险品运输翻新包装Embalagens Recondicionadas Utilizadas no Transporte Terrestre de Produtos Perigosos
危险品运输的出厂包装Embalagens Refabricadas Utilizadas no Transporte Terrestre de Produtos Perigosos
太阳能热水装置Equipamentos para aquecimento solar de água
巴西ICP标准数字鉴定设备Equipamentos de Certificação Digital Padrão ICP-Brasil.
个人劳保-香蕉绝缘手套Equipamentos de proteção Individual (EPI) – Luvas Isolantes de Borracha
个人劳保-表面颗粒过滤部件Equipamentos de proteção Individual (EPI) – Peça Semifacial Filtrante para Partículas
车轴Eixo veicular
安全或才运输包装Embalagem para transporte terrestre de fósforo de segurança
乙醇灌装包装Embalagens destinada ao envasilhamento de álcool
危险品运输包装Embalagens utilizadas no transporte terrestre de produtos perigosos
爆炸性、可燃性气体粉尘电子设备Equipamentos Elétricos para Atmosferas Explosivas, nas Condições de Gases e Vapores Inflamáveis e Poeiras Combustíveis
卫生监督电子设备Equipamentos Elétricos sob Regime de Vigilância Sanitária
一次性输血、输液及输液泵系统Equipos de Uso Único de Transfusão, de Infusão Gravitacional e de Infusão para Uso com Bomba de Infusão
稳压器Estabilizadores de tensão monofásicos, com saída de tensão alternada , com tensão nominal de até 250 V em potências de até 3kVA/3KW
灭火器Extintores de incêndio
城市轨道交通车辆生产Fabricação de Veículos Acessíveis de Características Urbanas para Transporte Coletivo de Passageiros
高速路车辆生产Fabricação de Veículos Acessíveis de Características Rodoviárias para Transporte Coletivo de Passageiros
多用电线电缆Fios, cabos e cordões flexíveis elétricos
家用煤气灶煤气炉Fogões e fornos a gás de uso doméstico
商业电炉Fornos elétricos comerciais
微波炉Forno de micro-ondas
火柴Fósforos de segurança
插头状、盒装保险丝Fusíveis tipo rolha e tipo cartucho
丰乳物质Implantes Mamários
灭火器压力指示器Indicadores de pressão para extintores de incêndio
家用开关和类似设备Interruptores para instalações elétricas fixas domésticas e análogas
液压制动系统用油Liquidos para freios hidráulico para veiculos automotores
天然、合成、半合成手术用或非手术用手套Luvas Cirúrgicas e de Procedimento Não Cirúrgico de Borracha Natural, Borracha Sintética e de Misturas de Borrachas Sintéticas
奶瓶和奶嘴Mamadeiras e bicos de mamadeira
家用液化气增塑PVC软管Mangueiras de PVC plastificados, para instalações domésticas de GLP
学生课桌椅Móveis escolares – cadeiras e mesas para conjunto aluno individual
成人用自行车辐丝头Niples de Bicicleta de Uso Adulto
高压锅Panelas de pressão
金属锅Panelas metálicas
自行车脚蹬Pedal e Pedivela de Bicicleta de Uso Adulto
大货车接头Pino-Rei para veículo rodoviário destinado ao transporte de cargas e produtos perigosos
车载高空作业系统Plataformas elevatórias veiculares
家用插头插座Plugues e tomadas para uso doméstico e análogo
成人用自行车轮胎Pneus de bicicletas de uso adulto
新轮胎Pneus Novos
男用避孕套Preservativos masculinos
运输车辆备胎Quinta-Roda Utilizada em Veículo Rodoviário Destinado ao Transporte de Cargas e de Produtos Perigosos
承认自行车辐丝Raios de Bicicleta de Uso Adulto
电子镇流器Reatores eletrônicos alimentados em corrente alternada para lâmpadas fluorescentes tubulares retilineas, circulares e compactas
荧光灯整流器Reatores para lâmpadas fluorescentes tubulares
液化气移动集装箱Recipientes Transportáveis para Gás Liquefeito de Petroleo – GLP
电子记录器Registrador Eletrônico de Ponto
液化气减压调节器Reguladores de baixa pressão para gases liquefeitos de petróleo (GLP) com capacidade de vazão de até 4 kg/h
汽车轮毂Rodas Automotivas
家用电器设备的安全Segurança de Aparelhos Eletrodomésticos e Similares
婴儿自行车安全Segurança de bicicletas de uso infantil
玩具安全Segurança em brinquedos
一次性无菌注射器Seringas hipodérmicas estéreis de uso único
固定集装箱安装服务Serviço de adaptação de dispositivo de fixação de contêiner
加油站地下储油罐Tanque de armazenamento subterrâneo de combustível em posto revendedor
危险品运输用罐体Tanques portáteis utilizados no transporte terrestre de produtos perigosos
石化和类似产品液体储罐Tanques Aéreos de Armazenamento de Derivados de Petróleo e outros Combustíveis
常见液体用碳钢管Tubos de aço-carbono para usos comuns na condução de fluidos
汽车然后的地下管道Tubulação não metálica subterrânea para combustível automotivo
集装箱车Veículo porta-contêiner
商用通风系统台式、墙挂、立式Ventiladores de Mesa, Parede, Pedestal e Circuladores de Ar ou aparelhos comercializados para este fim
车辆挡风玻璃Vidro de segurança laminado para pára-brisa de veículos rodoviário automotor
车辆钢化玻璃Vidro de segurança temperado para veículos rodoviários automotor

www .  inmetro.gov.br


SALEEM与SABER、SASO,三者关系?

工作现场小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1754 次浏览 • 2019-05-21 09:01 • 来自相关话题

SABER认证流程是什么

工作现场小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1872 次浏览 • 2019-05-21 08:59 • 来自相关话题

什么是SABER认证?

行业小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1860 次浏览 • 2019-05-21 08:57 • 来自相关话题

知识分享|FDA 制剂生产厂检查指南

法规标准薛定谔的龙猫 发表了文章 • 1 个评论 • 1602 次浏览 • 2019-05-06 13:09 • 来自相关话题

1.简介 

该文件旨在为检查药品生产厂家提供一个总体性的指导,以决定他们是否符合药物生产的cGMP法规。该指南应该与IOM(Investigations Operations Manual,即检查操作手册),其他的药品检查指南,及法规符合性程序中的指导一起使用。在IOM的第十章中提供了一个检查指南清单,其中有: 
(1)原料药检查指南 
(2)高纯水系统检查指南 
(3)药品QC实验室检查指南 
(4)微生物药品QC实验室检查指南 
(5)冻干注射剂检查指南 
(6)清洁验证检查指南 
(7)制药过程中的计算机化系统检查指南 
(8)工艺验证总体原则指南 
处方药和非处方药 
所有药物的生产过程都必须遵循cGMP原则,否则依据FD&C 法令, 501(a)(2)(B)将认定其为掺假行为。必须提供处方药的记录以便按照FD&C 法令第704(a)(1)(B)进行审核。如果药物是NDA或ANDA范围内的OTC药物,FDA可以根据505(k)(2)进行记录的审核,复制和确认。然而,如果该OTC药物并没有在FDA注册申请,在依据Section 704 of the FD&C 法规进行检查时将不会从法律上要求工厂必须提供给检查官这些记录。尽管如此,所有的处方药和OTC 生产商必须符合cGMP的要求,包括涉及的记录。检察官应当把对记录的审核作为决定生产商是否符合cGMP要求的一部分。偶尔会有公司可能拒绝提供OTC的记录,因为并没有法定要求他们这样做。工厂虽没有法律义务去提供这些记录以供审核,但是这并不减轻工厂仍需符合501(a)(2)(B)cGMP的法定要求,其中包括对记录保持的要求。 

如果一个工厂拒绝审核OTC的记录,检查官应当根据其他检查手段决定该公司对cGMP的符合程度。要把在检查处方药和非处方药时观察到的、发现的不遵循cGMP的地方援引到检查发现列表(即FDA-483)中。

2.组织和人员 

工厂必须有质量控制部门,其职责和权限应与CFR描述的一致。QC部门必须与生产部门保持独立,其职责必须有书面规定。要获取IOM中公司官员和其他关键人员的姓名,头衔和个人职责。 
在制药工业,员工的教育背景和岗位培训对于产品的质量有着非常重要的影响。 
报告工厂是否有正式的培训计划,并描述接受的培训类型。培训应当有文件记录 
对每种生产的药品,QC都必须进行产品年度回顾,并有书面的年度回顾规程。详细审核这些报告。通过报告你将很快了解生产过程是否受控。报告必须要提供所有的中控或成品检测中失败的批次,和其他关键因素。调查所有的失败。 
质量控制一定要对药品生产过程进行验证。审核并评估这些数据。

3.建筑和厂房 

审核工厂的建筑,尺寸,位置及其周围的环境。对所有的操作,包括对尘埃、温湿度和细菌的控制,一定要有充足的照明、通风、屏蔽和合适的物理屏障。高纯水、HEPA和压缩空气系统必须要有足够的蓝图。厂房必须要有足够数量的更衣室,卫生间和洗手设备。 
工厂必须提供充足的空间存放设备和物料以防止下列操作出现混淆: 
 原辅料的接收,取样和储存; 

生产或加工; 
包装和贴签; 

容器、包材、标签和成品的存放; 

生产和实验控制; 

4.设备 

审核生产、加工、包装、贴签和实验室中所用设备的设计,产能,建造和位置。描述生产设备包括对操作规程进行简要描述。考虑使用照片,流程图和图谱实施书面描述的操作。 
新设备一定要正确安装,并按设计进行操作。如果设备发生变更应决定是否需要FDA提前许可或对生产过程进行再验证。在使用前,设备一定要根据书面规程进行清洁。清洁必须被记录和验证。 
设备不应对药品的成分、含量、质量和纯度产生不利影响。设备不得与用于生产的物料发生反应。同时,润滑剂或制冷剂一定不能污染药品。 
设备的安装和位置应该便于清洗、调试和维护。同时应该能够阻止来自其他或先前生产操作的污染。设备必须有标识以注明清洁状态和内容物。设备的清洁和维护通常记录在一个放在现场的设备日志中。决定测量、称量或混合的设备是否有适当的产能和精度。如果设备需要校准,必须有书面校准规程和校准记录。 
 4.1组分和容器 
检查仓库以确定组分、产品容器和包材是如何进行接收、鉴别、储存、使用、取样、检测、批准或拒收的。必须有书面规程来描述这些操作。对这个系统进行挑战以决定能否正确运行。如果组分的使用和储存采用计算机控制,必须要对程序进行验证。 
接收记录必须可追溯组分的生产商和供应商。记录必须包含组分的名称,生产商的名称,供应商的名称(如果和生产商不同)以及送货商的名称。此外,还应包括接收日期、生产商批号、接收数量和公司指定的控制编号。 
检查储存区的卫生条件,货物周转操作,复验日期和特殊的储存条件(避光、湿度、温度、空气等)。检查动物腺体和植物来源的组分未遭受虫害。 
被啮齿类动物,昆虫或化学品污染了的组分或最终产品一定要有记录并提交予以没收。  
即使公司计划自愿销毁产品也要收集证据。要警惕工厂里那些看起来无用或来源不明的但可能是新型原料药的组分、色素和食品添加剂。根据IOM中的《色素和添加剂状态表》查看色素是否经过批准用作预定用途,并在药品标签中作出声明。 
组分的接收可能不止在一个地点。组分(包括研发实验室使用的组分)必须按照药品cGMP进行操作。确定组分接收后处于待验直至放行的标识方式。组分必须进行标识(待验、批准或不合格)。审核从待验挪走组分的准则并挑战这个系统。确定需要在储存区做的记录以便记录各组分在不同区域间的移动,还有不合格组分的处理措施。组分的容器应粘贴一个识别码,这个唯一的编码可追溯组分从生产商一直到成品使用的整个过程。 
审核组分取样和检测的操作规程,以及经批准物料放行使用的流程。决定这些操作规程是否足够并被执行。 
确定公司药品组分、容器、密封件和标签的存货系统的有效性和准确度。通过对一批组分进行称量,将结果与存货记录中的数量相比较以对存货记录进行挑战。记录中出现的严重偏离应当调查。 
评估以下几个方面以确定公司所用的容器与密封件是否与产品相匹配,是否能够为药品提供足够的保护以阻止药品变质或污染,是否向产品释放物质或吸附产品,是否适合使用: 
容器,密封件,绵纸,干燥剂等 
检测和检查的内容(裂缝,玻璃微粒,物料的耐用性,膏管中的金属粒子,符合药典标准等) 
清洁操作规程和容器的储存方式 
预先印刷好的容器是按标签还是按容器控制?公司必须审核标签的准确性。 

5.生产和过程控制 

5.1关键生产步骤 
生产过程每一个关键步骤应当由一个责任人负责完成,并由另一个责任人进行复核。如果是采用自动机器或电子设备控制,应当对其性能进行确认。 
关键生产步骤包括组分的选择,称量,度量,和鉴别,以及添加操作。包括批记录中记录的偏差,混合时间和中间产品的检测,实际收率和理论收率的确定。这些生产步骤的记录要在操作时进行,不能提前或延后。 
5.2设备标识 

生产某一药品中使用的所有容器和设备都应始终有标识。标识应能够鉴别容器或设备内的内容物的批号和加工阶段。以前的标识应予以清除。批产品的处理和存放应能防止混淆与污染。 
5.3在线和批量检测 
为了保证产品的均一性和完整性,应当有充分的中控,例如片剂的重量和崩解时限的检查,液体灌装,混合的充分性,混悬液的均一性和溶液的澄清度。 
确定现场是否有中控的检测设备并做了某项特殊的检测。警惕检测结果的提前记录如片重的测定。 
大批量产品在检测完成前通常处于隔离状态直至放行到包装和贴标部门。然而,检测可以在产品包装完成后进行。 
5.4 实际收率 
确定是否有人员检查每批生产药品的实际收率与理论收率比较。在出现严重的未经解释的偏差时,决定是否有规程阻止嫌疑批次和相关批次的发放。 

6.人员习惯 

观察工厂人员的工作习惯。确定:他们操作时的工作态度和行为(粗心,懒洋洋的,不满等) 
他们的着装(服装,大衣,衬衫和裤子,头套等干净与否) 
对于给定的工作是否使用了正确的设备或是否采取了捷径(如:使用手和胳膊来混合或清空盛放药品组分的托盘) 
是否有明显的书面或语言障碍影响他们的工作 

7.片剂和胶囊 

熟悉压片设备的型号和地点。设备可能包括旋转压片机,包衣抛光锅,冲子,冲模等。设备的建造和安装应当方便在每批结束后或在连续生产合适的间隔时间对其进行维护和清洁。如果可能,观察清洁操作以判定是否遵循清洁规程。 
片剂的成分有活性成分(原料药),黏合剂,崩解剂,骨架和润滑剂。黏合剂加入到批中使片子成型。过多的黏合剂将会使片子太硬。崩解剂用于帮助片子在服用后崩解。骨架是能与活性成分相匹配的一种惰性物质,用于调整大小和重量。润滑剂促进粒子的流动,阻止黏附在打孔机和冲模的表面,帮助片子在从机器中分离。 
片子和胶囊容易被空气污染因为需要对大量的干燥成分进行处理。为预防片子系统中的交叉污染,需密切注意设备的维护保养,清洁和安装位置,以及微粒和片子的存放。为阻止交叉污染,混合,制粒,干燥和压片应当处于独立封闭区域,使用各自的空气处理系统。确定需要采取的措施以阻止交叉污染。当怀疑交叉污染发生时,调查问题,并收集在线的样品和怀疑对象的正式样品。在工厂的生产中确定需要如何控制温度,湿度,粉尘收集。缺少温湿度控制将会影响片剂的质量。 
观察设备的实际操作并决定是否药粉和制粒按照工厂的标准生产。混合过程一定要经过验证。干燥烘箱应有其独立的空气处理系统以防止交叉污染。工厂是否记录了干燥时间/温度以及保存含干燥失重测试结果的记录图表?审核生产或质量控制的在线测试。一些中间测试是片重,厚度,硬度,崩解和脆碎度。评估中控样品的处置方式。 
胶囊有硬或软两种类型。他们被机器充填入粉末,液珠,或液体。工厂制造胶囊用药粉的过程与片子操作相同。确定使用的生产控制,在线测试,评估填充操作测试的结果的原则。 

8. 无菌产品

通常,无菌药品不包含活的微生物和热源。用于静脉注射,灌肠,眼科等的药物,要符合这个标准。另外,其他的剂型也会被标注为无菌。例如,用于刺伤或皮肤磨损的膏剂。 

注射用药物一定要无热源,因为热源的存在会引起人体的发热反应。热源是微生物繁殖的产物。因此,在生产过程应该避免任何允许微生物生长的条件。热原可来自蒸馏器、储罐、盲管,管道的存水,或者来自容器、密封件和其他设备的表面污染。注射药物尽管没有任何热源的存在也会因为含有化学污染从而引起人和动物的发热。 
检查前有许多优秀的参考材料需要回顾复习,如“无菌过程中无菌产品的生产指南”和热源雷氏药物科学的84章关于热原的部分。决定和估计所使用的操作规程以尽量减小无菌药品遭受微生物和微粒污染的风险。 
 8.1人员
审核培训计划以保证从事生产和控制的人员具有与他们预定职责相适应的经验和培训经历。个人的无菌培训非常重要。职员一定要正确更衣并使用好的无菌技术。 
8.2建筑 
无菌药品的非无菌准备区域应当受控。参考CGMPR关于LVP的C章。然而,对拟定规定的偏离并不一定是对CGMP偏离。评估该区域的空气清洁度级别。可回顾联邦标准209E题为“洁净间和洁净区的空气尘埃粒子数”作为参考。观察处方配料区的配料操作或规程。警惕路线污染。确定准备区如何最大限度地减少交通和不必要的活动。确定灌装间和其他无菌区域的构造以消除可能被微生物和微粒污染的区域。例如,捕尘壁架,多孔表面等。确定无菌区域的清洁和保养方式。 
8.3空气 
药液灭菌前非无菌准备区或配料区的空气应该经过过滤以对微粒进行控制。无菌药品加工和处理的产品暴露区域,空气应该在正压下经HEPA过滤。 
审核工厂的HEPA系统,决定是否有证明文件,DOP测试以及测试的频率 
审核压缩空气系统和确定是否在使用点经过过滤以控制微粒。高效过滤系统和压缩空气系统应该被审核和评估。 
8.4环境控制 
一定要建立活性微粒和非活性微粒的规格标准。活性微粒的规格标准必须包含无菌加工过程和设备的空气和表面取样。审核工厂的环境控制项目,质量标准和检测数据。审核超限检测结果时确定工厂是否遵循了相关规程。同时,确定工厂的放行程序中是否包含对环境检测数据的审核。 
注:在制备环境空气和表面取样的培养基时,要加入合适的灭活剂。例如,青霉素酶添加到培养基中用于监测无菌的青霉素操作和头孢菌素产品。 
8.5设备 

确定设备操作、清洁和保养方式。确定灌装间内设备的灭菌方式,灭菌循环是否经过验证。如果无菌性受到削弱,确定设备重新灭菌的操作方法。  
确定使用过滤器的类型。确定使用过滤器的目的,以及如何进行过滤器的装配、清洁和损伤检查。微生物截留过滤器还需要确定是否已进行完整性测试。 

9.注射用水 

在生产无菌产品时的水要得到控制以保证它能达到U.S.P的要求。审核工厂注射用水的生产,储存,和分配系统。确定蒸馏机,过滤器,储罐和管道安装和运行不会对水造成污染。评估工厂能确保注射用水的质量的操作规程和质量标准。作为参考材料,在进行检查前可回顾“FDA高纯水系统检查指南”。 
9.1容器和密封件 
确定容器和密封件的使用和储存方式。确定清洁、灭菌和除热原是否充分,并已经过验证。 

经验分享|数据可靠性审计/检查清单

质量活动小懒虫 发表了文章 • 0 个评论 • 2204 次浏览 • 2019-03-04 12:23 • 来自相关话题

表一:药品生产数据可靠性审计重点与缺陷 QC实验室 样品登记台账不完全,无取样记录带打印功能的天平未打印称量记录,记录没有存档 ...查看全部
表一:药品生产数据可靠性审计重点与缺陷
QC实验室
  • 样品登记台账不完全,无取样记录
  • 带打印功能的天平未打印称量记录,记录没有存档
  • 计算机化系统无系统权限和密码管理
  • 测试过程存在小试和试样、进行预测试
  • 同一样品多次测试,并未注明原因,未进行OOS调查
  • 调整HPLC的积分参数,系统适用性问题
  • HPLC无审计追踪功能,对数据的修改没有记录,或者审计追踪功能未开启或激活,审计追踪报告未审核
  • 测试时间和记录报告不匹配,修改系统时间
  • 电子版本和打印版本不一致
  • 同一张图谱用于不同批次产品
  • 删除数据并未解释,覆盖数据
  • 转移数据,并未保留原始数据
  • 使用不受控的批检验记录
  • 垃圾篓有报废的有效检验记录
  • 标准溶液、缓冲溶液等配置没有任何配置记录和信息
  • 恒温培养箱未审核温湿度历史数据,或无连续温度记录
生产部门
  • 批生产记录不受控,可随意复制和更换
  • 使用非正式的批生产记录
  • 提前填写批生产记录
  • 未及时记录生产过程中的数据,补记录
  • 生产现场实际与批记录数据不一致
  • 生产批记录与实际设备产能不一致
  • 代替别人签字
  • 补签时间和日期
  • 数据转移没有过程记录
  • 工程部门
  • 关键设备文件丢失
  • 关键设备图纸丢失
  • 关键图纸与设备现场不一致
  • 公用系统设备现场数据与记录数据不一致
  • 现场设备运行参数与记录数据不一致
  • 设备预防性维修计划与实际执行不一致
  • 提前记录设备数据
  • 设备验证缺乏证明性文件
仓储部门
  • 原辅料台账与成品数量不一致
  • 取样台账与实际现场物料不一致
  • 仓库温湿度历史数据与现场现实不一致
  • 个别物料没有物料信息
  • 特殊要求的仓库没有实时打印功能
  • 没有或编造成品退回记录
QA部门
  • 未能提供完整的SOP清单
  • 提供了非现行版的文件
  • 部分文件无法提供
  • 同一版本号文件有两份,内容并不一致
  • 复印件与原件存在差异
  • 部分原始记录丢失
  • 无效数据没有解释原因
  • 批记录中部分项目没有复核
  • 没有提供部分支持性证明文件
  • 偏差没有关闭,但是相关批次已经放行
检查清单:通用检查
  • 自检是否包括数据可靠性执行情况? 自检情况是否得到高层审核?  
  • 委托或采购活动是否签订质量协议或书面合同?
  • 该质量协议或书面合同是否包括数据可靠性的要求?
  • 该质量协议或书面合同是否明确涉及数据可靠性问题的双方职责?  
  • 是否对受托方或供应商数据可靠性执行情况进行定期审核?
  • 是否对所有涉及GXP  数据的员工进行数据可靠性相关的培训?是 / 否
  • 记录创建是否可追溯至创建人和创建时间?
  • 记录修改是否可追索至修改人、修改时间和修改原因?
  • 修改已输入的关键数据是否经过审批流程并说明理由?
  • 是否存在不同用户共用计算机化系统账户的情况?包括车间的工艺设备。
  • 涉及电子记录的计算机化系统是否具备审计追踪功能?
  • 当现存计算机化系统缺乏审计追踪功能而使用替代方法,比如日志、变更控制、记录版本控制或其他纸质加电子记录的组合来满足文档可追溯性的要求时(混合模式),是否建立了相应程序?  
  • 电子签名是否经过验证/确认?  
  • 是否存在使用个人手写签名的电子图片代替电子签名的情况?
  • 是否存在需要代替记录的特殊情况(例如:记录行为本身对产品或工作造成风险,如:在无菌操作区操作人员记录造成的生产线干扰)?
  • 已建立文件规定代替操作人员进行记录的程序、适用范围、相关操作人和代记录人?
  • 代替记录是否与操作同步进行?
  • 实际操作人员是否及时对记录进行签名复核确认?
  • 审计追踪功能或其替代方法是否被开启并激活?
  • 审计追踪功能或其替代方法是否被修改?
  • 是否对审计追踪或其替代方法进行定期审核?
  • 是否所有GxP相关的计算机化系统均进行系统访问权限管理?  
  • 系统管理员是否为数据利益相关方?
  • 是否存在原始数据从非正式记录转抄至正式记录的情况?
  • 计算机化系统的时间戳(时间/日期/时区)是否被人为篡改?
  • 是否建立规程或程序对计算机化系统的时间戳进行管理?
  • 当有多份相同信息被同步记录时, 是否明确定义哪一份为基准记录?  且不因个例,如偏差,而改变。
  • 是否已建立数据审核的书面规程,规定数据审核的范围(审核什么)、流程(怎么审核)、频次(隔多久审核),以及数据异常、数据错误或缺失的处理流程?  
  • 上述书面规程的建立是否基于风险管理原则?
  • 数据审核过程是否被记录,并经过审核与批准签名?  
  • 数据审核范围是否包括纸质数据和电子数据?  
  • 数据审核人员是否具备相应资质?  
  • 数据审核人员是否经过与审核内容相适应的培训?
  • 审计追踪、原始数据和元数据是否被审核?
  • 自检的范围是否包括审计追踪、原始数据和元数据的审核?
  • 是否只对动态数据的静态形式(如纸质打印记录)进行审核?
  • 是否已建立书面规程规定原始数据如何转换为真实副本?
  • 数据转换处理人员是否经过相关培训,并建立培训档案?
  • 原始数据及其真实副本、转换过程是否经过审核?
  • 是否将原始数据转换产生的真实副本及其转换过程纳入自检范畴?
  • 原始纸质记录转化为电子真实副本(如PDF文档)时,是否采取额外措施以防止电子真实副本被修改?
  • 原始数据转换为真实副本过程是否经过第二人复核或技术复核?  
  • 复核真实副本是否保留了原始记录的全部内容和含义?
  • 复核原始数据在备份过程中文件是否有损坏?
  • 上述复核过程和内容是否以适当的方式被记录?
  • 是否已建立书面规程规定原始数据及其真实副本的归档、备份与恢复、安全控制等流程?
  • 是否所有GxP相关的电子数据均进行备份?
  • 计算机化系统验证项目里是否包含了数据的备份和恢复过程的测试?  
  • 备份的电子数据是否定期测试或检查其恢复读取能力?
  • 数据恢复测试或检查方法是否写入相应SOP?
  • 数据恢复测试或检查过程及其结果是否被即时记录?
  • 归档和备份的电子数据在规定的留存期内是否可读取?
  • GLP相关的数据的归档人员是否为独立的利益不相关方?
  • 电子数据转换或转移过程是否被确认或确证,并记录?
  • 电子原始记录是否包含电子签名信息?
  • 电子签名信息在电子原始记录留存期内是否与记录关联并持续可读?如不因员工离职而失效。
  • 是否已建立书面规程规定记录销毁的范围、流程?
  • 色谱数据软件是否确认其自动积分的准确性?包括厂家提供的资质和证明。
  • 分析方法的开发是否考虑积分参数?
  • 需要手动积分时,手动积分的适用情况和积分方式是否在文件中明确规定?
  • 分析人员是否进行手动积分相关的培训?是否具备判断积分结果是否可靠,何时可以手动积分,如何积分等的能力?
  • 手动积分的适用情况是否经过论证,是否考虑不同分析人员分别手动积分的一致性。
 文件系统
  • 是否有文件编写、审核、批准和发放的书面规程?
  • 如何进行文件的修订、作废和撤回?
  • 是否保存了文件修订历史?
  • 是否有文件保存的规程?
  • 是否规定了保存时间?
  • 规定了失效期的API:效期后至少1年?
  • 规定了再检验日期的API:销售后至少3年?
  • 文件中修改处是否有日期和签名?
  • 修改后原文件是否仍可辨认?
  • 文件是否能够立等可取(复印件或电子文件均可)?
  • 是否建立了所有物料、中间体和成品的质量标准?
  • 是否建立数据管理相关的规程?数据管理规程的范围是否包括整个数据生命周期?该规程是否明确数据生命周期的各个阶段的管理?数据管理规程中的数据范围是否包括纸质记录、计算机化系统产生的记录、图片和录像、数据处理后的信息?
  • 偏差规程是否适用于数据可靠性问题引发的偏差处理流程?
  • 电子签名是否真实、安全?
 设备清洁和使用记录是否有主要设备使用、清洁、维修记录,包括以下内容:
  • 日期
  • 时间
  • 品名和批号
  • 行清洗的操作人员
  • 进行维修的操作人员
 原材料、中间体、成品、标签和包装材料每批货物记录应包括以下内容:
  • 生产厂/供应商名称
  • 品名和数量
  • 供应商控制号和标识号
  • 到货编号
  • 到货日期
  • 检验结果和结论
  • 使用记录
  • 按质量标准对标签、包装材料进行审核
  • 最后的放行或拒绝决定
  • 是否有标准标签样本?
 主生产指令
  • 每个中间体/成品
  • 是否都有编制主生产指令
  • 编写日期
  • 签名
  • 由质量部门单独核对
主生产指令是否包括以下内容:
  • 品名及文件索引号
  • 完整的原材料清单
  • 使用数量或计算数量的准确说明
  • 生产地点和使用的主要设备
  • 详细的生产指令,包括顺序、参数范围、取样指令、中间控制、生产时限、预期收率、贮存指令
    批生产记录
    • 发放批生产记录之前,是否检查版本是否正确?
    • ·中间控制/化验室检验结果
    • ·实际收率,若适用
    • ·包装和标签描述
    • ·偏差/调查
    • ·放行检验结果
    • 批记录是否有独一无二的批号(连续生产不适用)
     批记录应包括以下内容:
    • ·日期和时间
    • ·主要设备名称
    • ·使用的原材料名称
    • ·实际结果
    • ·取样情况
    • ·操作人员签名
     化验室记录化验室记录应包括以下内容:
    • 取样描述:品名、批号或代号、取样日期、数量
    • 检验方法
    • 所用的标准品、试剂、标准溶液,应能追踪
    • 所有原始数据的完整记录
    • 所有计算记录
    • 检验结果说明:是否符合质量标准
    • 化验员签名、日期
    • 复核者签名
    其它应保存的记录
    • 检验方法的修改
    • 化验仪器的检定
    • 稳定性实验
    • OOS调查
     批生产记录审核
    • 是否建立了批生产(分析)记录的审核规程?
    • 质量部门是否审核了关键的批生产(检验)记录?
    • 是否在放行前进行审核?
    • 批记录审核时,是否审核了所有的偏差调查和OOS结果调查?
    • 所有中间体运至本公司控制范围以外时,是否由QU部门放行?

     
    【本文来源:GMP办公室】

    国家药监局公布5家进口医疗器械境外生产现场检查结果

    质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2310 次浏览 • 2019-01-22 14:04 • 来自相关话题

    2018年,国家药品监督管理局组织对美国、德国、意大利等9个国家的26家进口医疗器械生产企业进行了境外生产现场检查,并于近日公布了吉卢比有限责任公司等5家企业的检查结果,其余厂家检查情况将陆续公布。对5家企业执行中国医疗器械生产质量管理规范存在的问题,国家药品 ...查看全部
    2018年,国家药品监督管理局组织对美国、德国、意大利等9个国家的26家进口医疗器械生产企业进行了境外生产现场检查,并于近日公布了吉卢比有限责任公司等5家企业的检查结果,其余厂家检查情况将陆续公布。对5家企业执行中国医疗器械生产质量管理规范存在的问题,国家药品监督管理局已要求企业落实整改措施并提交整改报告。
       开展进口医疗器械境外生产现场检查,是国家药品监督管理局落实“四个最严”要求、履行监管职责的重要手段。国家药品监督管理局将按照《药品医疗器械境外检查管理规定》,继续做好医疗器械境外检查工作,持续推动进口医疗器械境外生产企业符合中国法律法规,进一步保障进口产品安全、有效。
    具体问题如下: 
    NO.1
    现场检查发现的主要问题:

    现场检查共发现6项缺陷: 
    1、公司由管理者代表组织实施管理评审,而非企业负责人。
     2、洁净室检测报告(VR5005008,2018.6.13)存在微粒超对Becton Dickinson and Company境外生产现场检旨;
    2号厂房55、P98、p99、P100、P101位置超出CLASS8规结果通报.png采取后续措施并确认是否对产品造成影响。 
    3、未考虑真空采血管中国注册产品技术要求与英国标准对真空度要求的差异并及时开展设计变更,如YZB/BDP 010-2013及YY0314-2007中规定抽吸体积偏差士10%,公司设计文件中规定偏差为正10%,负19%,存在不一致。 
    4、企业未对生产厂房与外界静压差设定的有效性进行验证。 
    5、相关文件在文件系统中不能有效关联,如生产批号6166824产品的DHR记录与计算机系统记录未体现有效连接;BD公司总部文件、预分析系统文件以及BD普利茅斯文件之间联系不够明确。 
    6、企业对阳性检验进行了控制,但阳性菌接种过程未在负压条件下操作。 
    处理措施 
    对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
      
    NO.2
    现场检查发现的主要问题:
     
    现场检查共发现8项缺陷: 
    1、质量手册等文件未包括中国医疗器械生产质量管理规范及相关附录的要求,CTR产品技术主文档未识别中国行业标准YY0762-2017《眼科光学囊袋张力环》。 
    2、PMMA产品文件要求每个抛光瓶中的CTR不得超过60个,但记录中未见数据或未实施相应的控制措施;查看批号PR1600007180的生产记录显示,第二次水合/萃取的时间为74小时32分钟,与文件(A301000009)规定的该时间限度24-72小时不符。 
    3、未建立留样管理程序,无原材料、成品留样。 
    4、编号为N16-018的偏差处理报告起因是纯化水微生物限度超标,调查结果为取样口连接的软管浸没在水槽中被污染,采取纠正措施后重测合格,但未按程序要求采取预防措施,如修订相应文件规定软管放置方式、培训相关员工等。 
    5、未制定洁净区内使用工作鞋的清洁规程和要求,也未提供其表面微生物含量、尘粒等监测数据;PMMA生产线转运待灭菌及灭菌产品用的白色网袋(sterilization net)重复使用,无清洁及监测措施。
    6、公司规定洁净区控制温度为19-23℃,查看PM333空气净化系统的监控数据,2018年7月以来,每天都发生温度超过23℃的情况,但公司无报警,也无处理措施。 
    7、2017年3月对纯化水系统进行了监测,提供了测试报告,但未按文件要求(AR01000025)进行汇总和分析。 
    8、CTR待灭菌的半成品已完成内包装,但检测产品灭菌前生物负载时,只将产品从内包装中取夹出制备成检验用样品,未监测并提供内包装的生物负载数据。 
    处理措施 
    对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作个
    日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。|如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
      
    NO.3
    现场检查发现的主要问题:
     
    现场检查共发现4项缺陷: 
    1、公司未识别中国法规,也未进行法规差异性的对比。 
    2、打磨车间发现2台分析天平未在回零状态也未标识异常状态,且工作台面不符合要求。 
    3、洁净室菌落检测报告存在超出规定行动限情形,如Floor contact plates 区域行动限50cfu/25cm2,位置为0041934/107实测值64cfu/25cm2,位置为0041934/109实测值66cfu/25cm2;另外Active Air Samples区域行动限50cfu/25cm2,位置为0041934/178实测值333cfu/25cm2,发现超标后公司仅关注后续清洁检测情况,未采取控制措施。 
    4、未考虑中国注册产品技术要求与英国标准的差异并及时开展设计变更,如材料化学、轴线偏离等性能要求,光焦度测试的偏差等内容。 
    处理措施 
    对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
      
    NO.4
    现场检查发现的主要问题:
     
    现场检查共发现2项缺陷: 
    1、编号Qw41/01/05/18的膝关节假体产品髋臼内杯部件的环氧乙烷灭菌确认报告(含EO解析过程)显示:对于在灭菌供方-Rose处进行的环氧乙烷解析过程,确认结果为分两阶段实施解析,第一阶段(强制解析)控制参数确定为22-54小时、45-53℃、换气次数≥7次,第二阶段(库房解析)控制参数确定为7天、18-19℃、换气次数2-3次。查阅同灭菌供方约定执行的EO灭菌流程控制文件(编号B01,e版),其中仅规定了第一阶段的解析控制要求,未明确需进行第二阶段库房解析(查阅近两年实际执行中供方灭菌后产品返回接收时间均大于以上两阶段解析最大时间之和,但未能提供库房解析阶段时间、温度及换气次数等控制参数的记录),对该外包过程的采购控制要求不完整。 
    2、用于膝关节假体产品半月板假体部件生产的CNC数控加工中心(编号:FA202)含三坐标测量仪测试功能,在该设备上对半月板假体按首、末件及每加工6件检验1件的频次对产品尺寸实施检验,且后续不再另行安排假体尺寸项目的检验。该设备测量功能的校准周期设定为5年(上次校准日期为2015年11月19日),而用于其他产品/部件检测的专用三坐标测量仪校准周期则为3个月。该设备生产、检验系统为一体设计,如整体数据偏离则会导致产品尺寸失准,该设备的校准周期设置不合理。 
    处理措施 
    对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
      
    NO.5
    现场检查发现的主要问题:

    现场检查共发现3项缺陷: 
    1、循环上皮细胞采样针产品生产过程包括PBS 缓冲液灌装等无菌加工过程,企业可提供无菌加工过程确认文件(含过程物料的湿热灭菌过程确认文件、包装材料的辐照灭菌过程确认文件、无菌加工生产环境控制及监视验证文件、生产模拟试验结果等),但其中生产模拟试验方法为:三个批次(各100只,为正常生产批次数量)生产产品全数委托具相应资质检测机构进行无菌检测,未采用ISO13408.1(YY/T0567.1)要求优先采用的培养基模拟灌装试验方法,经验证的培养基对于无菌生产过程中可能存在微生物的促生长性决定了:培养基模拟灌装试验显然较企业现生产模拟试验对无菌加工过程有效性的证明力更强,且现采用生产模拟试验的产品数量(共300只)不足以支撑产品无菌结论,企业无菌加工过程确认不充分; 
    2、在原材料仓库查见产品初包装用玻璃管为非密封普通包装,而该物料经湿热灭菌后直接进入A级区域,未采取适宜的微粒控制措施; 
    3、企业配备有采样针刚性、韧性试验仪器及粗糙度样块,但未明确以上检验器具的校准周期。 
    处理措施 
    对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。

    如何限制对CGMP计算机系统的访问?

    质量活动小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1944 次浏览 • 2019-01-22 09:47 • 来自相关话题

    分享|GMP检查工作指引

    质量活动加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 1921 次浏览 • 2019-01-05 15:38 • 来自相关话题

    药品生产环节随机抽查工作指引      一、总  则 (一)主要法律依据     1.《中华人民共和国药品管理法》;     2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》;     3.《国务院关于加强食 ...查看全部
    药品生产环节随机抽查工作指引
         一、总  则
    (一)主要法律依据
        1.《中华人民共和国药品管理法》;
        2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》;
        3.《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》:
        4.《药品生产监督管理办法》;
        5.《药品生产质量管理规范》(2010年修订);
        6.《药用辅料生产质量管理规范》;
        7.《医疗机构制剂配制质量管理规范》;
        8.《医疗机构制剂配制监督管理办法(试行)》;
        9.《加强药用辅料监督管理的有关规定》:
        10.《河北省药品生产日常监督管理办法(试行)》;
        11.其它有关法律、法规、规章和规范性文件。
    (二)检查的分类
    药品生产随机检查分为常规检查和有因检查。 
      常规检查包括日常现场检查、跟踪检查、专项检查。
    跟踪检查,是指有计划地对药品生产企业GMP认证后进行的检查或对企业缺陷整改后的检查。
    专项检查,是指有计划地按剂型、药品类别或品种等对相关药品生产企业进行的检查。 
    有因检查,是对举报投诉、药品质量抽查不合格、严重药品质量事故等情况有针对性的实施检查。 
    跟踪检查、专项检查应预先制定检查方案,明确检查企业、检查人员、检查时间和检查内容,并预先告知被检查企业。有因检查可采用飞行检查方式,飞行检查预先不告知被检查企业。
    随机检查可根据风险情况进行全面检查或重点环节、重点品种、重点内容检查。
    本《工作指引》内容含括医疗机构制剂和药品不良反应报告的随机检查。
    (三)检查职责和人员要求
    1、日常监督现场检查实行检查组长负责制。检查组长对具体检查工作负总责,检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应至少由2名执法人员组成。
    2、检查人员应符合以下要求:
    (1)检查人员应遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是;应熟悉掌握国家有关药品监督管理的法律、法规和有关要求;
    (2)了解所检查产品的有关技术知识,熟悉相关质量标准;
    (3)具有较强的沟通能力和理解能力,在检查中能够正确表述检查要求,能够正确理解对方所表达的意见;
    (4)具有较强的分析能力和判断能力,对检查中出现的问题能够客观分析,并作出正确判断。检查人员应对检查过程中所涉及的被检查企业技术资料和商业秘密保密。
    检查组长作为现场检查工作第一责任人,除应具备检查员的基本条件外,还应具有较强的组织协调能力,能够合理安排检查分工,控制检查进度,按照计划组织完成检查任务。
    (四)随机检查方式
    1、人员询问
    (1)检查人员应积极与企业管理层沟通,通过了解企业发展历史、质量管理体系近期运行状况和产品市场情况,分析判断企业运行中是否存在问题、存在哪方面问题、当前急需解决哪些问题等。
    (2)与企业中层和特殊岗位人员的沟通,可采取面对面交流的方式。通过谈话来判断人员能否承担该岗位赋予的相应职责。对于不了解、不熟悉、不能行使职权的或由他人代答的,应视企业整体情况提出人员调整要求。
    (3)对于现场检查中发现的问题,应耐心、认真地与企业沟通交流,协商整改要求和时限。一般情况下,在与企业取得一致意见后,应根据确定的检查意见客观、详细地进行如实记录。
    2、资料检查
    资料检查可从下列五方面入手:
    (1)检查文件中涵盖的质量管理体系过程,判断质量管理体系的全过程是否都已被识别。结合关键风险点的分析及企业的风险管理报告,判断企业是否已准确识别全部的关键过程(关键工艺、关键设备、关键参数)和特殊过程。
    (2)检查对识别出的过程是否都已形成控制文件,判断文件内容是否覆盖了过程的全部,是否有具体操作规程,是否具备可操作性,同时关键过程和特殊过程的控制文件是否与过程确认的结果相一致。
    (3)检查文件规定的内容,判断是否与现场观察的实际情况相一致。
    (4)检查文件间的关联性,判断文件要求是否能够满足企业和产品的特点,重点关注关键过程和特殊过程的执行情况。以及企业风险管理报告中所列举的各项风险控制措施是否已在生产全过程予以实施。
    (5)检查各项记录间的可追溯性,判断能否根据各项记录的相互关系完成产品生产过程的追溯。
    在资料检查中,对于记录样本的选取可关注以下六个方面:
    (1)在较短时间内,通过现场检查对企业质量管理体系运行状况作出整体评价有一定难度,所以在检查质量(批生产及检验)记录时,应充分考虑企业生产周期、近期运行状况和本次检查目的、已查内容。一般情况下,应选取相似条件下的两份以上同种质量记录。
    (2)现场监督检查是抽样式检查,为如实反映当时的客观情况,文字记录应尽量选择与检查时间距离较近的进行抽样。一般可选取现场检查前一季度内的记录,或选取现场检查前最近一个生产周期的记录。
    (3)确定检查产品范围时,应覆盖企业所有已取得药品注册证书的产品;在检查时间有限的情况下,一般应选取企业生产量较大或者风险程度较高的一个或多个产品进行检查。
    (4)当同次检查中涉及一个产品的多个过程记录时,还应充分考虑记录的可追溯性和真实性,围绕同一产品批号展开检查。根据文字记录的索引关系,判断产品质量全过程的追溯能否实现。
    (5)检查文字记录的内容与质量控制要求的一致性,记录中的数据应与根据记录判定的结论一致。记录内容应能详细、如实反映质量控制过程的原始状态,必要时可要求实际操作。
    (6)检查文字记录时,如发现两份相似条件下的同种记录存在数据差别较大的情况,应补充选择相似条件下的同种记录进行确认,同时询问出现差别的原因。对于已能清晰反映检查结果的,一般不扩大记录样本的选取数量。
    3、现场观察
    根据产品工艺的不同,现场观察可包括原辅料库、药包材库、成品库现场,一般生产区、洁净生产区现场及物料、中间品、成品检验现场等。
    (1)根据生产流程查看生产现场布局是否合理,有无反复交叉、往复的情况。生产场地的整体规划与生产情况(生产量和销售量)是否匹配。
    (2)正常生产车间是否整洁、条理,设备、场地实际状况与记录或文件是否一致。
    (3)观察生产人员、检验人员操作是否熟练,生产能力与实际生产、销售情况是否匹配。可以适时地询问员工操作要求,判断是否与文件规定一致,是否与现场操作一致。
    (五)随机检查计划
    1、根据药品生产质量状况和风险评估情况,市、县(区)局应制定年度随机检查计划。
    2、市、县局应根据本辖区随机检查情况,对发现的问题进行分析,提出监管措施,并对本年度有关情况进行总结,重大问题随时报告。
    3、随机检查计划内容至少应包括:实施各类检查的具体企业名单、目的、检查的方式方法、检查责任人、重点检查内容、检查的时间安排和频次等。
    4、制定年度随机检查工作计划和实施监督检查时,应尽可能与各种其它检查相结合,避免重复或过多检查。
    5、应视具体情况及企业的量化分级确定随机检查类别、检查方法及检查频次。
    (六)随机检查重点
    按照《药品生产质量管理规范》及其附录要求,根据对影响产品质量因素(制度、人员、物料、设备、生产、检验)的变化情况及既往检查情况,确定本次检查重点(可以是动态生产环节或既往批次静态全过程)。
    1、重点环节:
    (1)关键人员(企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量授权人、QA、QC的变更、培训、履职情况)。
    (2)原辅料(供应商审计、原辅料购进票据、检验、委托检验、放行)。
    (3)生产管理(药品质量标准执行、生产工艺控制、防止污染和交叉污染的措施、生产过程的物料标识、物料平衡、中药前处理和提取、药品生产关键质量控制点在线监控、批生产记录等)。
    (4)检验放行(全检能力、成品检验原始记录、全项检验报告、放行审核记录)。
    2、重点品种:
    (1)基本药物;
    (2)主打产品;
    (3)含贵细药材和特殊药品成份(尤其是麻黄碱复方制剂)品种;
    (4)成份多工艺繁的品种、质量标准不完善容易掺杂使假的品种;
    (5)抽验不合格的品种;
    (6)停产半停产品种;
    (7)直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的品种;
    (8)委托检验的品种;
    (9)质量风险排查中认为存在潜在质量风险点的品种。
    3、重点企业:
    (1)生产高风险产品(注射剂、疫苗、血液制品、生物制品)、特殊药品和基本药物及配置眼用制剂的;
    (2)委托(受托)生产和委托检验的;
    (3)因兼并、改制、重组等组织机构和主要管理人员发生重大变化,以及生产、质量管理关键岗位人员变动频繁的;
    (4)停产、半停产状态的;
    (5)直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的;
    (6)质量抽验不合格或存在重大药品质量安全隐患的;
    (7)未建立药品不良反应报告制度以及发生严重不良反应或群体不良事件的;
    (8)分级分类排名靠后及诚信等级差的企业;
    (9)有重大违法违规行为被行政处罚的,或近期有群众举报并经查属实立案处理的;
    (10)产品低于成本价消瘦或低价中标的;
    (11)上年度监督检查中发现存在风险隐患较多的,或被列入药品安全“黑名单”的;
    (12)其他存在药品质量风险情形的。
    (七)建立随机检查档案
    市、县两级食品药品监督管理局应如实记录随机检查情况,按照一证一档的要求,建立药品生产企业随机检查管理档案,如实收集和保存随机检查情况。
    随机检查档案包括:
    1、药品生产企业基本情况、年度日常监督检查情况、产品质量监督抽查情况、不良反应记录等;
    2、《药品生产许可证》核发、换发、变更、缴销等相关资料; 
    3、药品生产企业质量和生产管理部门负责人变更备案资料; 
    4、药品GMP认证后,生产工艺及关键设备、设施变更的批文或备案资料; 
    5、药品委托生产审批资料,委托检验备案资料; 
    6、药品GMP认证检查报告及企业整改报告; 
    7、跟踪检查、专项检查的检查记录和整改情况,书面调查的有关记录; 
    8、举报、投诉调查记录; 
    9、重大药品质量事故调查处理报告; 
    10、药品质量抽验及缺陷产品收回情况; 
    11、违法违规行为被查处的情况; 
    12、企业风险评估报告。
        二、随机检查实施步骤及方法
    (一)检查前的准备工作
    1、根据既往检查和企业报送资料的情况,了解企业近期生产经营状况,既往检查发现问题及整改情况,包括最近一次接受GMP检查中缺陷项的落实整改情况等。
    2、查阅拟检查产品相关资料,如产品注册证、处方、工艺规程及质量标准等,分析企业产品及生产过程的关键风险点。
    3、确定检查时间、检查分工、检查进度。当检查项目互有交叉重叠时,一般由与检查内容关系最直接的检查人员负责检查。
    4、检查组编制现场检查方案(应包括检查目的、检查方式、检查范围、检查时间、检查进度、检查内容、检查分工等)。现场检查方案必要时应经检查派出机构审核。
    5、联系被检查企业,通知检查相关事宜(突击检查方式不适用)。
    6、准备监督检查需要的相关检查文书。必要时,准备照相机、摄像机等现场记录设备。
    (二)随机检查执行步骤
    1、进入企业现场后,向企业出示执法证明;告知企业本次检查的目的、依据、流程及纪律。依据《药品生产质量管理规范》实施的检查,应按规定召开首(末)次会议。
    2、与企业相关人员进行交流,了解近期生产、经营状况及质量管理体系运行、人员变化情况。
    3、在企业相关人员陪同下,分别对企业保存的文字资料、生产现场进行检查。
    4、检查工作应主要围绕检查方案中设定的检查内容开展。对于检查的内容,尤其是发现的问题应及时记录,并与企业相关人员进行确认。必要时,可进行产品抽样或对有关情况进行证据留存或固定(如资料复印、照相、摄像及现场查封等)。
    5、检查组长可选择适当时机召集检查员汇总检查情况,核对检查中发现的问题,讨论确定检查意见。遇到特殊情况时,应及时向检查派出机构主管领导汇报。
    6、与企业负责人沟通,通报检查情况,核实发现的问题,告知整改意见。
    7、填写监督检查情况记录文书,检查记录应全面、真实、客观地反映现场检查情况,并具有可追溯性(符合规定的项目与不符合规定的项目均应记录);检查结果和意见应明确,并要求企业负责人在检查记录上签字确认并盖章。监督检查情况记录文书应一式两份,检查单位和企业各留存一份。
    8、企业人员拒绝签字或由于企业原因而无法实施检查的,应由2名以上(含2名)检查人员注明情况并签字确认。
    9、对于在现场检查中发现的问题,应书面告知本次监督检查的意见,明确整改要求及整改时限。
    10、对于需要进行整改的,通常情况下应在与企业沟通的基础上,确定整改要求和时限,并在规定的时限内督促企业完成整改。跟踪检查需要在现场完成的,应按上述要求和手册(包括检查前准备)安排复查工作。涉嫌违法违规的,按规定移交稽查部门。
    11、将日常监督现场检查材料、企业整改材料及跟踪检查材料,归入日常监督管理档案,并及时将检查情况录入有关监管信息化系统。
    (三)随机检查方法
    随机检查可视实际情况确定检查范围、内容、重点、和方式。
    1.调阅生产或检验台帐,确定检查药品批号;
    2.调阅批生产记录、核查相关资料,顺序可以为:批生产记录→生产指令→工艺处方规定→原辅材料来源→进厂检验→入库验收→车间领料→投料→半成品→成品检验→入库→产品放行→产品销售;
    3.生产车间动态或静态检查(根据工艺规程,需重点检查的关键工艺、关键设备及关键参数);
    4.公用系统(空调、制水、压缩空气)的检查;
    5.物料及成品库房的检查;
    6.质量控制实验室的检查;
    7.完成药品生产企业随机检查报告,就发现的问题向企业进行说明,并要求企业按时上报整改报告。
     (四)检查结果风险评估
    现场检查结束后,检查组长召集检查员汇总检查情况。对检查中发现的问题,结合其出现频率(可能性)、严重性、可检测性逐一进行风险评估,按照风险等级高低依次评定为:严重风险隐患、较大风险隐患、一般风险隐患,并讨论确定整改要求。检查发现的问题风险等级可以参照以下原则评定:
    1、符合以下情形之一的即构成严重风险隐患:
    (1)药品对使用者可能造成严重危害;
    (2)严重违反药品监管法律法规,给监管造成严重负面影响;
    (3)与药品GMP要求有严重偏离,给产品质量带来严重风险;
    (4)有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为;
    (5)存在多项关联主要缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行;
    (6)一年内在国家总局组织的药品抽验中有3个及以上批次不合格;
    (7)发生严重药品不良反应事件或群体性不良反应事件。
    2、符合以下情形之一的即构成较大风险隐患:
    (1)与药品GMP要求有较大偏离,给产品质量带来较大风险;
    (2)明显违反药品监管法律法规,给监管造成较大负面影响;
    (3)不能按要求放行产品,或质量受权人不能有效履行其放行职责;
    (4)存在多项关联性一般缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善;
    (5)一年内在国家总局组织的药品抽验中有2个批次不合格。
    3、符合以下情形之一的即构成一般风险隐患:
    (1)偏离药品GMP要求,存在多项一般缺陷;
    (2)违反药品监管法律法规,给监管造成负面影响。
    4、风险评估报告
    根据随机检查情况,每季度对发现的问题进行一次汇总分析和风险评估,向上一级食品药品监督管理部门报送本辖区《药品生产质量风险评估报告》,发现重大问题的应随时报告。
    《药品生产质量风险评估报告》内容包括:随机检查的基本情况、发现的主要问题、检查结果的处理情况,针对发现问题采取的防控措施等。
    (五)对问题的处理及复查
    1、发现被检查单位有违反《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》等法律法规,视情节程度,依法给予警告、责令限期改正及相关处罚。如企业出现的问题性质轻微,能立即纠正的,检查人员可根据现场情况,对企业提出整改要求,并在现场监督企业立即纠正;如企业出现的问题性质严重,直接对产品质量造成重大影响,需要立即整改的,检查人员应要求企业立即开始整改,其他需要企业限期整改等情况,检查人员应根据现场情况,制作检查情况记录和检查意见,书面明确整改要求及整改期限,如现场发现涉嫌违法行为,做好现场取证(拍照、扣押产品、票据等)和证据保存工作,并做好案件、证据的移交工作。
    2、如果检查中发现的问题涉及企业既往生产的产品,检查员应充分考虑该问题对既往产品的影响,并视情况采取监督抽验、对企业产品实施先行登记保存等措施;如果出现的问题较为复杂,或企业出现的违法违规情况涉及或可能涉及到企业在审项目,检查单位应及时将相关情况通报相关审查单位。
    3、现场检查结束后,对于检查中发现的问题,检查单位视现场情况、企业整改情况以及对企业既往的监管情况,在后续监督检查中可综合采取以下措施:
    (1)对企业整改情况进行现场复查或资料审查; 
    (2)要求企业加强产品自检、将产品送食品药品监管部门认可的第三方检测机构检测;
    (3)列为重点监管企业、加强日常监督检查、增加监督检查(突击检查)频次、列入重点抽验计划;
    (4)要求企业定期汇报质量管理情况;
    (5)约谈法定代表人(企业负责人)或对企业负责人进行诫勉谈话;
    (6)视情形上报省局,并建议在一定范围内予以通报(通过监管工作会发布情况通报或通过电视台、电台或网站等媒体发布警示公告);
    (7)对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的,应视情节严重程度要求被检查企业限期完成整改,并依据《药品管理法》第七十九条进行处理。对存在质量风险的药品实施召回;情节严重的,报请省局收回全部或相应生产范围的《药品GMP证书》。
    (8)对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的,且有证据证明可能影响药品质量,应对涉及的库存药品依法进行暂控, 并抽样检验。
    (9)有充分证据证明影响药品质量的,立即对库存药品进行封存,依法处理。
    (10 )纳入药品生产等级信用“黑名单”。
    三、检查重点和指导原则
    本指导原则是药品生产随机检查的通用要求(含括医疗机构制剂和药品不良反应和监测内容。),列举了药品生产随机检查的重点环节,未涵盖药品生产的全部法规要求,检查人员可以根据随机检查的具体药品类别和检查重点,有选择地参考使用。
    (一)资质证照合法性
    企业应保持资质的一致性。一是企业实际生产药品的场所、范围等应与药品生产许可证和GMP认证证书内容一致;二是企业在生产许可证和GMP认证证书有效期内,生产条件、检验手段、生产处方工艺发生变化的,应按规定许可备案;三是所生产的药品应获得有效的《药品注册批件》;四是药品委托生产、接受委托生产应取得有效的《药品委托生产批件》。
    1.许可证合法性
    2.药品批准证明文件合法性
    3.药品GMP证书合法性
    (二)机构和人员
    企业应设立独立的质量管理部门、履行质量保证和质量控制的职责;生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人资质应符合要求,能按主要职责各司其职;培训记录内容应完整、并与岗位要求适应,高风险操作区工作人员应接受专门的培训。
    1.组织机构
    2.岗位职责
    3.人员配置
    4、人员卫生管理
    5.培训
    (三)厂房设施
    1.厂房设施变更
    2.高活性产品生产厂房
    3.生产区布局
    4.仓储区
    5.空气净化系统
    (四)设备管理 
    1.设备安装、使用、维护、维修
    2.设备确认
    3.设备清洁和清洁验证
    4.校准
    5.制药用水
    (五)物料与产品
    确保药品生产所用的物料(原辅料、与药品直接接触的包装材料)应当符合相应的质量标准。一是企业应建立供货商档案,索取相关资质材料,重要原辅料应现场审计;二是企业应建立和保存物料正确接收、贮存、使用和发放的操作规程及记录。
    1.物料供应商评估
    2.物料接收和储存
    3.物料和产品放行
    4.产品发运、退贷与召回
    (六)确认与验证管理
    企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。
    1.验证总计划
    2.验证和确认实施
    (七)文件管理
    1.文件格式、内容和管理流程
    2.记录
    3.电子数据处理系统
    (八)生产管理
    企业应按照批准的工艺规程和操作规程生产达到规定质量标准的药品。一是企业应建立详细的工艺规程,生产过程原始记录应完整和准确;二是企业划分产品批次应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性;三是企业应保障药品生产过程洁净度要求,尽可能采取措施防止污染和交叉污染。
     1.生产工艺控制
    2、生产工艺规程
    3.批生产(包装)记录
    4.生产工艺验证
    5.生产现场管理
    6.委托生产
    (九)质量控制实验室管理
    企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。应具备与生产药品品种相适应的检验能力。一是质量控制实验室人员应具有相关学历并经实践培训通过考核具备相应检验能力;二是企业应具备必备的检验设备,药典标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质,并在计量检定或校准的法定有效期内使用;三是企业委托检验应检查受委托检验机构资质,并签订委托检验合同或协议。
    1.质量控制实验室布局
    2.质量控制实验室文件管理
    3.质量标准
    4.检验记录
    5.取样
    6.关键物料和产品的检验项目和方法
    7.检验方法验证和确认
    8.留样管理
    9.检验结果超标(OOS)调查
    1 0.实验室物料管理
    11.持续稳定性考察
    12.委托检验
    (十)质量保证要素
    1.变更控制
    2.偏差处理
    3.纠正措施和预防措施
    4.产品质量回顾分析
    5.投诉、召回与不良反应报告
    【本文来源:GMP办公室】

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    四川省2019年上半年医疗器械飞行检查汇总本次汇总共17家医疗器械生产企业的飞检情况。NO.1飞行检查发现的主要问题:   ...查看全部

    四川省2019年上半年医疗器械飞行检查汇总

    本次汇总共17家医疗器械生产企业的飞检情况。

    NO.1飞行检查发现的主要问题:  

    《规范》第五条:公司质量手册(版本号:0610)2018年2月1日实施,第12页的0.5节组织机构和职责分配规定7.5.6节生产和服务提供过程的确认职责主要为营销中心和物控部,生产、技术部为相关职责部门,但在质量手册43页7.5.6节生产和服务提供过程的确认具体内容中主要由技术部负责实施,仅有外包的关键和特殊工序才是技术部与物控部共同实施,前后规定的内容不一致。(1.1.1)
    《规范》第六条:公司质量手册规定每年至少进行一次管理评审,最近一次是2019年2月由公司负责人主持进行,相关部门负责人参加,评审计划中规定由综合管理部负责对公司质量方针和质量目标进行评审,但在具体评审内容中综合管理部只对本部门负责的培训工作等目标完成情况进行了评审,未按照计划要求对全公司质量目标完成情况进行评审。(1.2.4)
    《规范》第二十五条:公司质量手册(版本号:0610)2018年2月1日实施,质量手册第6页0.3节管理者代表任命书为2018年12月28日发布,但版本修订状态为06/0,不能识别其修订状态。(4.2.3)
    《规范》第二十七条:进货检验记录(名称:印制电路板,型号:T-2.5-V01,记录编号:19031303)及半成品检验记录(名称:加热器组件,型号:P166,记录编号:19041302)中缺少检验所用设备的信息;产品放行记录缺少放行人的签字或盖章。(4.4.3)
    《规范》第三十二条:设计转换过程中对隔热棉安装缺乏验证记录。(5.5.1)
    《规范》第五十条:加热器组装现场发现同一工序有两人操作,但其生产记录上仅有一人签名,生产操作人员未记录完全。(7.6.2)
    《规范》第七十三条:企业未主动向医疗机构、经销商及个人用户收集与产品质量和不良事件有关的数据。(11.3.1)

    NO.2飞行检查发现的主要问题:    

    《规范》第六条:公司质量手册中规定每年实施一次管理评审,检查2018年12月24日由公司负责人组织进行的管理评审,发现仅对公司质量体系和质量方针的适宜性进行了评审,未对质量手册中规定的风险管理过程适宜性及响应新法规(如国家市场监督管理总局 1号令)要求所需的改进进行评审。(1.2.4)
    《规范》第五十条:在生产现场发现气体压缩式雾化器的整机装配生产流程有三人在操作,而生产记录中仅有最后一名生产操作人员的操作记录(盖章);同时发现生产记录中缺少电源线加工以及进、出气连接管加工的操作记录。(7.6.2)
    《规范》第七十三条:企业未主动向医疗机构、经销商等渠道收集与气体压缩式雾化器产品质量、不良事件和顾客反馈有关的数据。(11.3.1)

    NO.3飞行检查发现的主要问题:

       《规范》第十七条:原材料未按照规定区域存放,如原材料库中输液器单袋放置在输液器中袋位置(2.6.2)

    《规范》第二十二条:过程检验中使用的电导率仪无使用记录。(3.4.1)
    《规范》第二十五条:标准GB/T 1962.1-2015未加盖受控章。(4.2.3)
    《规范》第二十七条:原材料库中滴斗料、输液中袋等货位卡未按文件规定涂改。(4.4.4)
    《规范》第四十三条:企业采购了规格型号为斜面1.6的注射针针管,2019年度原材料采购清单未记录。(6.5.1)
    无菌附录2.1.2:现场检查时管理和检查人员穿蓝色工作服进入洁净车间,与该公司《净化工作服管理制度》要求的管理和参观人员应穿白色工作服规定不符。(1.10.1)
    无菌附录2.2.12:洁净车间中转库有3盏灯具悬吊。(2.19.1)

    无菌附录2.6.2:2019年3月30日配制了140L84消毒液,实际已使用,未见其使用记录。(7.13.1)

    NO.4飞行检查发现的主要问题:  

    《规范》第十五条:库房入口未见防鼠设施。(2.4.1)
    《规范》第十七条:存放检验用的化学试剂没有建立台账和领用使用记录(2.6.2)
    《规范》第二十二条:检验室冰箱无温度计和温度监控记录。(3.5.1)
    《规范》第二十五条:程序文件的表单和支持文件的编号未按照文件控制程序规定进行编号。(4.2.3)
    《规范》第二十七条:2018年10月8日内审检查表未按文件规定涂改。(4.4.4)
    《规范》第五十条:生产批号为1901465的透析浓缩液第41车、42车的工序流程卡对溶解后的A透析浓缩液盐度值未记录。(7.6.2)
    《规范》第七十七条:2018年度内审报告中针对指导原则7.4.1条出具了不合格报告,确认时间为2019年01月04日,纠正措施完成日期为2019年01月3日。(11.7.1)

    NO.5飞行检查发现的主要问题:   

    《规范》第九条:企业2018年12月15日任命的库房管理员在库房2018年12月12-14日的温湿度记录中签字,不符合企业仓库管理制度规定。(1.5.1)
    《规范》第十二条:企业研发用的立式铣钻床放置在生产区域位置。(2.1.2)
    《规范》第十七条:企业已组装的髋关节部件存放在原材料区域位置。(2.6.2)
    《规范》第二十七条:原材料库中电机驱动器存料卡、2019年3月4日原材料出库单未按文件规定进行涂改。(4.4.4)
    《规范》第四十三条:2018年10月25日的进货检验送检单中电源板、节点板、姿态仪、拐杖板、拐杖充电板5个产品,合格数和不合格数未记录。(6.6.1)
    《规范》第六十四条:企业2018年12月25日对大竹县人民医院的销售回访记录单解决方案中描述“更换为电动工具套件”,未见该套件的出入库记录。(9.3.2)

    NO.6飞行检查发现的主要问题:    

    《规范》第二十条:未保存SJ-45B清洁操作记录。(3.2.3)
    《规范》第二十七条:一次性使用袋式输液器带针的批生产记录挤出工序设备填写了设备型号,未填写设备编号(该厂有两台相同型号的设备),不便追溯。(4.4.2)
    《规范》第二十七条:原材料库聚丙烯粒料的生产企业为中国石油天然气股份有限公司,货位卡标识的制造商为成都领源,经查,成都领源为经销商。(4.4.3)
    《规范》第四十一条:聚氯乙烯粒料的供方调查表上应填写的信息未填写完整,未写出执行的国家标准名称,在购销合同上有要求并附有技术质量协议书,协议书上有GB15593-1995技术标准要求。(6.3.1)
    无菌附录2.2.16:洁净区车间门口未有进出人员数量登记。(2.23.1)

    NO.7飞行检查发现的主要问题:   

    《规范》第十条:从事中频电疗仪特殊工序(印制板焊接)过程检验人员不具备相关专业知识和岗位操作技能(不能按照《烙铁测温仪操作规程》正确测试焊接温度)(*1.6.1)。
    《规范》第十二条:企业生产现场29栋3单元二楼质检室设置的检验合格品堆放区放置大量批生产记录文件,检验操作台随意堆放待检产品与大量批生产记录文件,质检室放置了取暖器、吸烟器、消融电极等与检验无关的设备,现场人员未进行检验工作,正进行批生产记录整理工作。(2.1.2)
    《规范》第十七条:企业生产现场25栋2单元二楼生产区设置的合格待入库区,未分垛堆放了几十种不同品种不同批次的原材料,未进行分类。(2.6.1)
    《规范》第四十四条:企业出厂序号为19040001的中频电疗仪中的关键零部件电源变压器(编号18121801)原材料检验记录中未见《进货检验规程》中要求的对地漏电流的检验记录。(6.6.1)
    《规范》第四十六条:特殊工序(印制板焊接)批生产记录中贴片焊接电烙铁标准温度320±10℃未经验证(其手工贴片焊接温度质量评定结果(企业申明为验证结果)应为320℃)。(*7.2.1)
    《规范》第四十八条:企业生产现场29栋3单元三楼焊接区存放了100个中频电疗仪的主印制板,现场未见温湿度监测设备及监测记录。(7.4.1)
    《规范》第六十七条:企业《返工作业指导书》中规定,存在严格安全隐患不合格品时应单独编制《返工作业指导书》,并经评审和批准进行返工,但未规定《返工作业指导书》编制及评审、批准的职责部门,现场查见未经不合格品评审和批准填写的重大不合格品返工记录处理表。(10.1.1)
    《规范》第七十三条:未见2018年4月至2018年12月31日期间不良事件、顾客反馈相关记录。(11.3.1)

    NO.8飞行检查发现的主要问题:  

    《规范》第八条:企业生产负责人对企业规程不熟悉,对企业规定应追溯批号的A类原材料清单不熟悉。(1.4.1)
    《规范》第十三条:企业装配车间旁的男卫生间无闭合门(有门帘),与装配车间联通。(2.2.2)
    《规范》第十七条:企业装配车间合格品区存放的机箱、水机控制箱未见货位信息,库房一存放的生产原材料与生产半成品(除气腔等)未分类分区存放。(2.6.2)
    《规范》第二十条:企业装配车间的电热恒温干燥箱(编号:W-DRGFGZX01)仅贴有“设备正常”标识,未见运行状态标识。(3.2.2)
    《规范》第二十二条:成品检验用电导率仪(W-DDLY03)无使用记录(3.4.1)
    《规范》第二十五条:《血液透析机调试记录表》1.6版文件更改申请单及评审表中,未见支撑评审结论的依据以及对前后工序、sop是否产生修改影响的评审资料。(4.2.3)
    《规范》第二十七条:生产记录中部分原材料未记录批号,需通过生产日期、物料单、仓库出库单方可追溯。(4.4.2)
    《规范》第四十八条:产品防护控制程序(文件编号:QMSCX711)中规定生产装配车间温度为5℃~50℃,与现行的温湿度记录表规定不一致。(7.4.1)
    《规范》第五十一条:生产现场查见批号为B190307005的三个中间品(电导率),生产人员声明有问题、待处理,但未对其进行任何状态标识。(7.7.1)
    《规范》第五十五条:企业装配车间一生产点位标识有“重点防火部位”,但该位点周边堆放一定数量的易燃纸箱和生产原材料;血液透析机电导率模块调试工序操作人员未佩戴防静电手环。(7.11.1)
    《规范》第五十七条:成品电导率测试检验记录中未记录试验日期,导致当检验仪器不符合要求时,无法对以往的检验结果进行评价(8.2.3)
    《规范》第七十一条:未见接收、调查、评价和处理顾客投诉的记录。(11.1.1)
    《规范》第七十四条:未见针对不良事件采取的纠正措施。(11.4.1)
    《规范》第七十四条:未见针对不良事件采取的预防措施。(11.4.2)

    NO.9飞行检查发现的主要问题: 

    《规范》第五条: 质量方针、质量目标的批准人员为企业法人代表,不符合指导原则及企业体系文件要求。(1.2.2)
    《规范》第六条:质量手册、程序文件与资料的批准人为前任企业负责人,新任企业负责人于2019年3月25日正式任命,未对体系文件进行更新。(1.1.2)
    《规范》第十条:生技部与质管部人员均无上岗证。(1.6.1)
    《规范》第十一条:生技部五人无健康档案;生技部两人无体检报告。(1.8.1、1.8.2)
    《规范》第十三条:易产尘工序所在区域无相应的环境控制规定。(2.6.1)
    《规范》第十七条:危化品台账表格设计与记录不规范,不能清楚表述入库、出库、库存数量。危化品管理规程不规范,文件名称、文件内容、实际使用品三者之间不一致。危化品“酒精”未按文件规定“一次未使用完的,放入专柜双人双锁保管,仅单锁单人保管。(2.11.1)
    《规范》第二十一条:烧结炉设备操作规程内容不规范,未规定明确具体操作步骤。(4.1.3)
    《规范》第二十二条:铸造喷砂室SJ-12箱式电阻炉未校准;生产设备使用、维护记录不规范。(3.2.1)
    《规范》第二十四条:文件控制程序(文件编号:RJ/QP-A-4.2.4-2018)中明确外来文件受控管理流程,无程序文件中规定的“领导批办“相关记录。(4.2.1)
    《规范》第二十九条:未见对设计开发输入的评审记录;未见对关键工序验证后的确认报告及记录。(5.6.1、5.7.1)
    《规范》第四十一条:查《供方选择、评价和再次重新评价准则》(文件编号:RJ/G-供销-01-2018)中规定合格供方名录需报管理者代表审核总经理批准,现场检查未对合格供方名录进行审核和批准。(6.5.1)
    《规范》第四十三条:查齿科镍铬烤瓷合金(型号:Stellite N9,原材料批号:A20190219001)采购记录,未见该原材料的采购合同。(6.8.2)
    《规范》第四十七条:“消毒剂选择、使用、消毒管理规定RJ/G-供销-14-2018”未规定成品的消毒方式;编号为“QR-供销-32”的清洗溶剂清洗及酒精擦拭或喷洒记录表(成品)中清洗溶剂与酒精消毒两个工序写在一张纸上,让人误以为是一个工序;口腔印模消毒记录,编号“OR-生技-33”及口腔硅橡胶印模消毒作业指导书,编号“RJ/G-供销-12-2108”中规定的消毒方式为84消毒液浸泡10分钟,实际操作为喷淋,不符合操作规程。(7.3.2、7.6.1)
    《规范》第四十八条:废料未按生产废弃物管理规定送相关部门回收。(7.7.2)
    《规范》第五十五条:无产品防护相关记录。(7.14.1)
    《规范》第七十条:可以返工的产品,未按照“不合格品控制程序”填写“返工处理意见单”;不能返工的产品,未按照“不合格品控制程序”填写“产品报废单”。(10.5.1、10.5.2)

    NO.10飞行检查发现的主要问题:   

    《规范》第二十二条:未见JSR型缠绕机(型号/规格:JSR Drive X)设备使用记录。(3.2.3)
    《规范》第二十七条:口内扫描仪成品检验记录的“接地电阻和耐压测试日常检测记录(编号:F16427RevA)” 无检测设备唯一性编码;现场查“修改方案牙模交接表”,记录有修改,未见修改人签字和修改时间。(4.4.2、4.4.4)
    《规范》第四十一条:外包材没有进行供应商的比选。(6.3.1)
    《规范》第四十四条:采购物资分类表(F16458,Rev A)中未记录车轮支架包装箱(物料号:205413)、主机包装箱(物料号:205430)相关记录。(6.5.2)
    《规范》第四十七条:“返工”程序中使用异丙醇进行清洗,未明确其依据和来源。(7.3.1)
    《规范》第五十八条:隐形矫治器成品检验中的微生物项目在体系文件中的规定与产品技术要求描述不一致。(8.3.2)
    《规范》第五十九条:查过程检验规程(WI-0000438)中规定“5.2操作者互检”,无互检记录;查数字化口腔扫描仪(SN序列号:RTC2018W53A013)成品检验记录(F16429),无复核人员签字复核。(8.4.2)
    《规范》第七十条:生产过程中的不合格品切削掉的固体废弃物处置没有记录。(10.4.1)

    NO.11飞行检查发现的主要问题:   

    《规范》第七条:无管理者代表关于管理体系运行情况报告的相关资料。(1.3.2)
    《规范》第九条:专职检验员无口腔修复学相关专业知识培训。(1.7.2)
    《规范》第十四条:易产尘、易污染工序无相应的环境控制规定。(2.6.1)
    《规范》第十七条:酒精、牙托水、氢氟酸未纳入危险品管理,无危险品管理规程、无危险品室。原材料库房货位卡无原料数量信息。(2.11.1、2.10.2)
    《规范》第二十条:生产用“650切削机”(编号H-C-008)验证使用湿度为25%~65%,实际切削车间湿度记录显示有超限情况。原料库称量贵金属用架盘天平无使用记录。生产用“650切削机”(编号H-C-008)无清洁记录;其维护记录无设备唯一编号;该设备在作业指导书、使用记录、维护记录中的名称不一致;其维护记录上无保养内容描述。生产设备维护保养记录上“二级保养”(月保)无实际保养时间,“周保”未进行记录。马弗炉无温度验证的相关记录。烧结炉使用记录无关机人员使用登记。(3.2.1、3.2.3)
    《规范》第二十二条:烤瓷炉无温度校准记录。(3.4.1)
    《规范》第二十四条:查进货验证记录(A类)(编号:RQ-质-01)验证依据为“G-生技-03-2018《采购物资进货验收规程》”,企业实际受控文件为“G-物控-03-2017《采购物资进货验收规程》”。(4.1.13)
    《规范》第二十五条:查计量校准计划(编号:QO-质-04)编制、审核、批准记录,不符合记录控制程序(HHX/QM-4.2.5-02)中4.1条内容规定。(4.1.3)
    《规范》第二十七条:入库单(NO.0026883)、领料单(NO.9587163)中牙科烤瓷合金规格与产品出厂规格不一致。查文件发放回收记录表(编号:QR-办-01)中文件编号填写不完整;收文人有修改,无修改记录。(4.4.2、4.4.3)
    《规范》第二十九条:查设计和开发控制程序(文件编号:HHX/QMCX-7.3-09)中“3.2生技部经理职责”与“3.3总经理职责”相互矛盾,职责批准内容有交叉。(5.1.1)
    《规范》第三十四条:未见产品设计输入验证资料。(5.7.1)
    《规范》第三十八条:风险管理活动未覆盖设计开发全过程。(5.9.1)
    《规范》第四十一条:合格供应商名录中无供应商提供的原材料名称;查“牙科用钴铬钼铸造合金”购买自成都华旺医疗器械有限公司,其原材料购自上海常平实业有限公司,两者无购买协议或合同。查2019年合格供方评定表(编号:QR-物控-04)无评定参加人、审核人、批准人、批准日期记录;供方现场质量管理过程考核检查表(编号:QR-物控-01)无考核时间、现场检查人员记录。(6.6.1、6.6.2)
    《规范》第四十七条(7.3.2、7.6.1):接件消毒、成品消毒用95%酒精消毒,不符合规定。接收区消毒操作规程规定用1%的84消毒液对咬蜡浸泡消毒,未明确浸泡时间,实际用95%酒精浸泡,与操作规程不符;接收区消毒喷洒壶上未注明所用消毒液种类;出件消毒作业指导书“G-生技-09-2017”规定使用后的货框用1%的84消毒液浸泡,实际操作与作业指导书不符。
    《规范》第四十八条:无固体废弃物处理的相关记录。(7.7.2)
    《规范》第四十九条:无切削软件、3D打印软件的验证和确认记录。(7.5.1)
    《规范》第六十二条:产品使用说明书和合格证上无生产商信息。(9.2.2)
    《规范》第七十三条:无不良事件的统计汇总分析。(11.3.1)

    NO.12飞行检查发现的主要问题:    

    《规范》第十条:1.配料间人员称量后标示卡数据与检查人员复核数据差异较大,KCl标示卡量:5.9kg,检查人员称量:4.6kg;CaCl2标示卡量:0.96kg,检查人员称量:1.36kg;NaHCO3标示卡量:23.01kg,检查人员称量:8.89kg;NaCl标示卡量:13.5kg检查人员称量:7.9kg。2.灌装车间工作人员未按标准操作规程(编号:RC/JS-201)进行操作。(*1.6.1)
    《规范》第十三条:企业洁净区环境监测管理规程(文件编号:RC/GL-109)中,生产环境湿度要求为20%RH~65%RH(液搅拌间:20%RH~80%RH),与YY0033-2000中规定的湿度(45%RH~65%RH)不相符,企业未对湿度进行验证。(2.2.3)
    《规范》第十七条:现场检查发现:1.成品库房中血液透析浓缩物(A液)(批号:C221904042)分三个区域存放,而货位卡仅一张。2.库房中合格品区与待检产品分区不明,现场未进行分区存放。3.成品库部分地面有积水,部分顶棚有漏缝。4.原材料冰醋酸货位卡显示结余1905kg,实际结余1912.5kg,账物卡不一致;原材料氯化镁货位卡有3批次(Mg-2018-04,Mg-2019-02,Mg-2019-05),货物卡中Mg-2018-04批次按先进先出已领完,现场检查氯化镁原材料仍有3批次(2018-09-14,2018-11-29,2019-03-10),货物卡不一致。(2.6.1,2.6.2)
    《规范》第二十条:现场检查发现三维搅拌间存放的三维运动混合机(仪器编号:SB-11,规格型号:SYH-800)无状态标识。(3.2.2)
    《规范》第二十二条:气相色谱仪仪器使用记录(编号:QR/RC7.6-03,发放号:13-1904016)使用人员(刘颖)与复核人员(何小莪)与原料检验记录(编号:QR/RC8.2.5-04(f),发放号:13-1904002)中检验员(何小莪)与复核人(刘颖)不一致。(3.4.1)
    《规范》第二十三条:现场检查发现,器具间计量器具砝码(编号:CB-28-1,CB-28-2,CB-28-3)计量过期,检查砝码校准证书中无砝码编号,无法对应现场砝码。(3.5.1)
    《规范》第二十五条:成品检验操作规程(文件编号:RC/JS-106)中微生物限度检验项目不适用于所有产品,成品检验操作规程未及时更改。(4.2.4)
    《规范》第四十六条:现场未见关键工序桶外盖清洗操作规程。(*7.2.1)
    《规范》第五十条:血液透析浓缩物(A液)(生产批号:C221904042)的浓缩透析液生产记录-4灌装、封装记录(QR/RC7.5-06(b),发放号:12-1904042)中主要生产设备:自动液体灌装机(设备编号:SB-15-2)与设备台账(QR/RC6.3-03,发放号:11-1903001)中设备:全自动灌装系统(设备编号:SB-15)不一致。(*7.6.1)
    《规范》第五十二条:现场检查发现B粉间透析粉过程检验记录(编号:QR/RC8.2.5-14(b),发放号:13-1904033)中pH=2.11,与过程检验结果要求(pH7.0~8.5)不符。(*7.8.1)

    NO.13飞行检查发现的主要问题:  

        《规范》第十七条:原材料探测电路板(批号:201805001,规格:K-100V 1.0)货位卡显示结余410张,实际结余400张,账物卡不一致;原材料USB数据线(批号:20180602,规格:3.65m)货位卡显示结余827条,实际结余812条,账物卡不一致;原材料镀铬探测头(批号:20180301,规格:\)货位卡显示结余910个,实际结余920个,账物卡不一致。

    《规范》第二十二条:三台安规检测设备未制定维护保养操作规程。
    《规范》第三十七条:产品设计开发有更改,但未见更改评审记录。
    《规范》第四十一条:现场检查未见平板电脑经评审合格的供方。
    《规范》第五十条:生产记录不完整,未记录主要设备。
    《规范》第五十五条:生产区域电路板未见相应防护措施。
    《规范》第五十七条:万用表(仪器编号:40501,40502)未检定,未见使用记录。
    《规范》第七十条:型式检验产品(规格型号:JH/DMS-K300,编号:F11000180000017)进行整改后,未按不合格品返工返修作业指导书(文件编码:JH-SOP-11001)填写返工返修记录。
    《规范》第七十一条:未按不良事件控制程序(文件编码:JH-PD-021)对2018年度中医经络检测仪的不良事件监测情况填写《医疗器械不良事件年度汇总报告表》。

    NO.14飞行检查发现的主要问题:    

    《规范》第十四条:化学品原材料库规定存储湿度为<80%,现场实际湿度为84%,无相关控制措施。
    《规范》第十七条:成品库出库记录复核人未一一复核。
    《规范》第二十条:1.建立了2号纺丝线设备操作规程(编号:OCI/SC040A03),但未明确维护检查的相关要求。2.纯化水注射用水系统清洗操作规程(编号:OCI/Q002A01)要求纯化水清洗消毒完成后岗位人员与质量部人员对纯化水进行相关检测,检测合格后可使用,查记录未见质控人员签字。
    《规范》第二十五条:不良事件监测和再评价管理程序(编号:OCI/QP8-8A01)培训内容仍是《医疗器械不良事件和再评价管理办法》(试行),未及时按新发布的要求及时更改。
    《规范》第七十一条:企业相关部门自述对不良事件进行了收集,但未见相关记录。
    《规范》第七十七条:规定了纠正预防措施的内容,但未按程序规定设定处理时限。
    附录2.1.4:质量部无菌室洁净服未按洁净服管理程序进行存放。

    NO.15飞行检查发现的主要问题:     

    《规范》第五条:现场提交的组织机构图显示有行政部,《人力资源控制程序》(文件编号:DC-05-C/0)规定行政部负责编制任职要求、培训计划,实际未设置行政部。(1.1.1)
    《规范》第七条:现场询问管理者代表,对质量管理体系法规知识不熟悉,对管代的职责不清楚。(*1.3.2)
    《规范》第二十二条:现场抽查检验设备使用记录不完善,如医用制氧机(型号规格:DZ-2B,产品编号:008180601331)的出厂检验记录,检验日期为2018年6月8日,泄漏电流测试仪2018年6月的设备使用记录表仅6月22日有使用记录,见附件1。(3.4.1)
    《规范》第二十五条:现场查看《质量手册》有DS-00-C/0、DS-00-C/1两个版本均加盖了“受控”章,未对作废的版本进行标识。(4.2.4)
    《规范》第二十七条:现场查看《物料配发清单》(2019年3月),部分产品名称、规格、数量更改,未签注修改人姓名及日期,见附件2。(4.4.4)
    《规范》第四十四条:《来料检验制度》(文件编号:ZL-2-001,V2.0)规定检验员应填写检验记录,并按要求归档,实际由检验员在《外购物资、外协件请验单》的检验员一栏签字即表示进货检验合格,未见具体检验记录。(6.6.1)
    《规范》第五十条:现场抽查成品库房现存医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1,产品编号:32119030062、32119030063),
    经查看2019年3月医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1)的生产记录,仅查见产品编号为32119030001-32119030025
    的生产记录,未见产品编号为32119030062和32119030063的生产记录;现场查见医用制氧机(型号规格:DZ-3W)43台正在常温老化,现场未见其生产记录;(*7.6.1)
    《规范》第五十七条:未对整机调试使用的氧分析仪(型号:P950,整机编号:18060606294J、18060606263J)、压力表(资产编号B-064)进行定期校准。(8.2.1)
    《规范》第五十九条:现场抽查成品库房现存医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1,产品编号:32119030062、32119030063),经查看2019年3月医用制氧机(型号规格:DZ-3W-1)的出厂检验记录,仅查见产品编号为32119030001-32119030025的出厂检验记录,未见产品编号为32119030062和32119030063的出厂检验记录。(*8.4.1)
    《规范》第六十条:《产品放行控制程序》(文件编号:DC-24-C/0)规定质量部负责人审核并批准《产品审核批准放行单》,经抽查2019年3月入库产品,未见《产品审核批准放行单》。(*8.5.1)
    《规范》第六十二条:产品销售记录生产批号填写不规范,如生产批号仅填写四位数字,如“1903”,未填写产品编号,生产记录和产品标签上填写的产品批号/产品编号为11位数字,如“32119030001”,见附件3。(9.1.2)
    《规范》第七十条:企业未编制返工控制文件。(10.4.1)
    《规范》第七十七条:《质量体系内部审核程序》(文件编号:DC-17-C/0)规定管理者代表在每年第四季度及出现重大质量事故时,应组织策划内部质量审核活动,现场未见2018年度及发现抽检不合格后的内审记录。(11.7.1) 

    NO.16飞行检查发现的主要问题:   

    《规范》第二十七条:现场抽查生产批号A2019011602,物料流转台账中口罩针刺 绵80gx270mm物料编号有涂改痕迹,未签注修改人姓名、日期。(4.4.4)
    《规范》第四十一条:现场抽查A类原材料口罩针刺绵供应商惠州市金豪成无纺布有限公司审核资料,仅查见2018年合格供方评价表,质量保证协议书及营业执照,未见供方能力调查表及2018年之前的合格供方评价表,经询问企业人员仅保存最新一次的供应商审核资料。(6.3.2)
    《规范》第五十条:现场抽查生产批号A2019032706的批生产记录,未记录口罩成形、点焊工艺使用的主要生产设备;原材料领用单上白色(SMS)分盘无纺布原材料批号记录为YA2016012901,与该原材料进货检验记录的批号(YA2016012902)不一致。(7.6.2)
    《规范》第五十七条:生产设备脚踏口罩耳带点焊机(设备编号:Y-28)上的压力表未进行定期校准。(8.2.1)
    附录2.7.4未明确产品的初始污染菌控制水平和中间品的存储环境要求、存放时间。(8.10.1)
    附录2.1.4:《洁净工作服和无菌工作服管理规定》(编号:YB/G-生技-18-2016,A/0)规定无菌工作服为白色,应进行蒸汽灭菌,实际无菌工作服颜色为蓝色,未见其蒸汽灭菌的记录。(1.10.1)
    附录2.3.2:现场查见有阳性对照、无菌、微生物限度检验室,配备超净工作台、生物安全柜、恒温培养箱等相应的设备和检测人员,但三个检验室共用空气净化系统及人流通道,无验证资料说明其相互之间不产生交叉污染。(3.7.1)
    附录2.3.4:工艺用水管理文件规定不完善,如企业的工艺用水包括自来水和纯化水,仅见对纯化水运输、贮存的管理规定。(3.9.1)

    NO.17飞行检查发现的主要问题:     

    《规范》第二十七条:抽查塑胶挤出机(设备编号SB-134)使用及维保记录,其记录的设备使用时间为设备单次累计使用时间,经查SOP规定,应为设备起止时间。(3.2.3)
    《规范》第五十九条:随机抽查一次性使用静脉留置针(生产批号:批190219)微粒污染、滤出率检验原始记录中有涂改,未进行签字确认。(8.4.2)
    《规范》第七十三条:企业建立了纠正措施控制程序,未结合所生产产品的质量特性,进一步分析明确可能产生问题的原因和相关纠正措施。(11.4.1)

    经验分享|深质量经理分享供应商现场审核过程

    质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 300 次浏览 • 2020-01-06 11:45 • 来自相关话题

    有经验的审核员是在与客户接触的那一刻,就进入了审核状态。比如:去机场或火车站接你的司机,就是你的信息来源,聊天是最好的审核方式。企业的生意好坏、工人招聘的难度、管理层的变动等,司机天天接来送往,本身就是个情报站,从 ...查看全部

    有经验的审核员是在与客户接触的那一刻,就进入了审核状态。比如:

    去机场或火车站接你的司机,就是你的信息来源,聊天是最好的审核方式。
    企业的生意好坏、工人招聘的难度、管理层的变动等,司机天天接来送往,本身就是个情报站,从他们嘴里可以了解企业的经营状态。
    如果去接你的人还有供应商对口部门的人(如质量部),在车上聊公司的经营状况,一是可以打破一路的沉闷,二是可以拉近双方的距离。

    我曾经说过:“车上和饭桌上,是审核开始的第一现场,客户的经营状况与管理行为关系密切。业绩好的时候会掩盖一些问题,而业绩差的时候暴露出来的问题会很多。”


    1 审核前准备

    在审核前最好向对方提供审核计划(但与前面提到的审核计划不是一回事,这是指对某个供应商的审核安排),让供应商安排好相应的人,做好审核现场的接待工作。

    在审核计划中主要包含的信息有:时间、部门、关注的活动、相关人员等。


    2首次会议

    一般来讲在审核计划中,都会有“首次会议”的要求。

    我认为首次会议意义重大,因为参加者包括供应商的管理层、各个部门的负责人、现场协助引导人员等。它是审核组(员)与供应商关于本次审核目的、方式、安排的重要沟通活动。

    我建议在审核计划中一定要标明被审核方的总经理要出席,如果有事请要提前告知审核组。

    我发现由于许多审核员没有做过管理工作,或只做过基层管理者,他们没有与总经理打交道的经验,遇到后心里发怵。当对方提到总经理有事参加不了首次会议时,自己往往如释重负。殊不知质量管理属于经营战略,是老板的事,而不是部门经理的事情。

    中国引进ISO9001差不多有20年,但为什么大多数企业没有理解这个标准的精髓?

    我认为主要是审核员的切入点让老板们有一个错觉:ISO9001就是为了拿到一张证书,而非提高管理效率的工具。

    记得有一年我在东莞的一家食品企业审核,这家企业已经在同行业中销量排名第二。老板家住深圳,每天到公司的时间基本上是10点以后。

    我在写审核计划时,要求总经理参加首次会议。老板的秘书告诉我,以前老板从不出席这样的首次会议,这次是否必须要参加?我告诉她:“老板如果确实有其他重要的事情参加不了,请他写请假条。”

    这次审核非常成功。

    因为在首次会议上,老板听我介绍了本次审核的目的、方式,以及我对审核过的企业的一般性分析后,这位老板第一句话就是:“以前为什么不通知我参加这样的会?”

    在质量体系推动方面,老板的权重最大,我用数字比喻为占50%以上。

    因此,审核员一定要利用各种机会让老板知道质量、食品安全管理体系的推动是他的事情,不是情谊赞助,而是身体力行参与落地。


    会议内容

    首次会议的时间控制在30分钟左右,主角应该是审核组(员)而非供应商。

    一般来讲先由审核组(员)来介绍,审核人员的名字、审核安排、目的等。然后才是供应商介绍各个部门负责人和公司基本情况。


    3 现场参观

    首次会议结束,要有一个现场参观,这个安排对整个审核的成功也是非常重要的。

    1 现场参观的两个目的

    目的1:管理细节

    我一般安排的时间是1个小时甚至更长的时间,它的目的是对被审核现场有一个大致的了解。

    我在首次会议上常常开玩笑地对老板说:“现场参观完,审核就可以结束了。”

    因为我选择的地方都是老板很少光顾的,如门卫、仓库、污水站、垃圾房、维修间等,当看到这些现场的人员,工作状态非常松懈的话,那生产车间管理的再好,我也给整体得分打个大折。

    管理的细节不是在生产产品的车间,而是在门卫、仓库、维修间、锅炉房、污水站等这些地方。

    它们似乎与产品离着很远,但管理活动的要求应该是一样的。

    想想看行政经理的工资会比生产经理或质量经理的工资低吗?

    如果不低,那对管理能力的要求就应该是一样的。如果行政经理、工程经理与生产经理的能力一样,而车间外的地方管理的一塌糊涂,那你看到的生产车间内的管理状况,可能就是他们特意为你准备的。

    庄子在回答东郭子关于道的问题时,用“每下愈况”来解释道无所不在。

    如何判断猪的肥瘦,有经验的屠夫是从猪脚向上摸。如果猪脚肥,那么猪就肥。

    有经验的审核员也是通过管理的细节,来判断供应商的管理水平和能力的。

    目的2:设计的优劣

    另外由于食品安全与工程设计有极大的关系,它能够体现一家企业对食品安全设计的理解,所以现场参观的另外一个目的就是看看围墙、门窗、屋脊、道路、草坪、布局等,是否符合GMP要求。

    在仓库参观的时候,可以看看到货和发货的情况,在库房内可以找一个1周左右的产品做追溯演练。在现场走一圈也可以顺便检查了虫害管理设施。

    当由多人组成的审核小组时,现场参观是唯一一次审核组对某一管理活动,发表各自意见的机会。这对统一审核思路、理清审核重点、做追溯信息的准备都有很大帮助。


    2 现场参观前的准备

    现场参观前要让供应商提供四张图:

    1、工厂布局图

    2、虫害布局图

    3、监控设施布局图

    4、仓库货物布局图

    对这四张图的要求,可以写在审核计划中。


    现场参观后,小组可以进行10-15分钟的讨论,确定审核重点和现场取样方式。


    4《供应商检查表》的设计

    为了提醒审核员在参观时注意的事项,在《供应商检查表》中对现场参观的内容可以进行如下描述:

    1.  大门(人、物)出入登记管理:姓名、联络方式、车号;

    2.  监视探头布局:关键区域(露天存放成品/原料、大门、成品库门、原料库门);

    3.  厂区道路、草坪;

    4.  污水站、垃圾站、配电站、锅炉房、维修车间;

    5.  虫害控制:鼠站完好、诱饵缺失;

    6.  原料库:虫害管理、标识、灯、门、窗、温湿度、电线(无私拉)、遮光、禁用区;

    7.  冷库:温度记录方式(手工、自动);

    8.  成品库:尽可能选择一周左右生产的已放行产品,记录产品名称、规格、班次、批号、产品代号,物料管理用电子化(ERP)还是手工;

    9.  生产线(最好走参观走廊):更衣室/更衣柜、卫生间、洗手设施。


    5 审核小组的分工

    如果审核小组由三人及以上组成,可以分为A、B、C三组。

    A

    A组的审核地点在办公室,主要负责产品追溯,以检查记录和文件为主,如:

    1.  入库报告:产量、批号;

    2.  生产报告:产量、批号;

    3.  本批号成品检验报告:理化、微生物,化验人员名字、化验人员资质、产品标准、检测方法/规范、取样计划、留样记录;

    4.  过程检验记录:CCP、重量记录、指标(质量)、异常报告、卫生记录、设备清洗记录、环境监控记录、生产用水(冰)检验记录;

    5.  员工记录:抽取当班10-15%人员的健康证,并检查当班执行清洁、CCP操作人员的培训记录;

    6.  本批号成品所使用原料检验报告:原料种类、放行报告、各个原料检验记录、化验人员名字、化验人员资质、原料标准、检测方法/规范、取样记录;

    7.  设备维修、保养记录。

    注:A组只关注于追溯产品相关的所有信息,即已经发生过的管理活动。

    A组的审核路径为:

    1)在成品库中选择已放行的产品,对外包装箱进行照相,记录批号和数量。

    2)将成品带回办公室让供应商提供与此批号产品相关的所有信息。(见上)。

    B

    B组负责文件审核,文件主要包括程序文件、作业指导书和报告,如:

    1.  HACCP计划:小组、产品描述、预期用途、流程图、流程图确认、危害分析、CCP/OPRP控制措施;

    2.  PRP目录;

    3.  投诉管理;

    4.  内审;

    5.  管理评审;

    6.  培训管理;

    7.  设备维修、保养(包括安保设施);

    8.  不合格品控制;

    9.  纠正预防措施;

    10.设备仪器校验(包括生产线、实验室);

    11.源头(供应商)管理;

    12.虫害管理(合同、检查记录、分析报告);

    13.社会责任;

    14.产品防护;

    15.应急管理(停电、火灾对产品的影响);

    16.召回演练。

    C

    C组主要负责生产现场操作行为,包括生产车间、库房和实验室,如:

    1.  现场卫生;

    2.  周(月)GMP/5S检查记录;

    3.  现场操作文件(SOP)管理;

    4.  记录管理(CCP、OPRP、清洁、重量、质量、虫害、维修、异物);

    5.  标识管理:化学品、半成品、原料、成品;

    6.  人员培训(关键岗位+一般岗位);

    7.  设施、设备卫生设计;

    8.  交叉污染防护、润滑油等级;

    9.  原料/成品仓库卫生;

    10.物品标识;

    11.FIFO(先入先出);

    12.化学品库;

    13.实验室:安全装置(喷淋、洗眼器)、通风橱、化学品台账、强酸(碱)存放、试剂标识(名称、日期)、检测仪器内部校验计划、检测方法管理、检测结果管理(签字+日期)、检测记录管理、检测人员资质、微生物实验室(培养基+消毒+空白试验+培养箱温度校验)。


    6 审核过程中的配合


    在审核过程中,需要三组进行信息传递,如:

    1 A组需要将部分信息传递给B组(体系文件)

    -          可追溯信息的完整性与召回报告(证据对比)

    -          成品、原料检验方法管理

    -          检验人员资质管理

    -          产品、原料技术规范管理

    -          记录管理(CCP、清洁、产品检验、原料检验)

    -          环境监控计划

    -          纠正预防措施

    -          设备维修、保养计划

    2 C组需要将部分信息传递给B组(现场评估)

    -          本批号成品所有原料是否有拒用?

    -          原料仓库的FIFO(先进先出)

    -          台账与批号是否符合情况?

    -          标识管理(批号、数量、入库日期)

    -          状态管理(待检、放行、拒用、销毁)


    6 审核原则

    这样的审核安排基于以下几个原则:

    1.   所有管理活动已经发生;

    2.   所有管理活动需要符合规范要求;

    3.   所有管理活动的信息不得缺失;

    4.   通过已经实现的产品,连接起人、机、料、法、环的所有管理信息。


    7 审核流程和重点

    质量管理体系(包括食品安全管理体系)所管理的活动,可以通过一个已经生产出来的产品进行追溯(如下图)。


    在仓库中刚刚生产1周左右的产品,可能还没有到消费者手中,或者即使到了消费者手中,还没有发生(或没有得到)投诉报告。


    因此对投诉管理的验证,需要用更早批次的产品进行。

    1 A组审核员的审核流程与重点

    A组审核员在现场参观时,已经用相机拍摄了追溯产品的“品名、规格、生产批号”等信息(在包装箱外侧就有这些信息)。

    回到办公室,向供应商提出要求,提供与这个产品相关的信息(见《供应商管理(7)供应商现场审核(中)》。

    建议A组审核员将与这个批次产品相关的所有信息按照生产流程顺序,让客户放置在桌子上。



    2 B组审核员的审核流程与重点

    A组审核员在对信息的完整性进行确认时,B组审核员要求客户提供与产品记录或报告相关的管理依据。

    逻辑是:找产品 -> 找记录 -> 找依据 -> 找疏漏 -> 找问题 -> 找风险

    相对来讲对B组审核员能力的要求要高一些,他(她)还要对几个非常重要的报告进行确认和验证:


    1 管理评审报告

    如果在ISO9001(2000版)中,选出哪个条款最重要的话,那我就选“管理评审”。

    先看一看参加管理评审的都是哪些人?

    最高管理者、各个部门的一把手。

    再看一看都讨论哪些问题?

    方针、目标、未来方向。

    最后想一想管理评审输出是什么?

    分责任、分任务、分钱。

    凡是与分钱相关的事,就是企业最大的事。有人可能说不对,分责任、分任务、定目标应该是最大的事。但这些事的前提是,巧妇难为无米之炊,没钱干个屁事。

    所以当我看管理评审报告时,我先看看总经理是否出席,然后看各位部门总监都说了些什么问题,最后就是行动计划是否有预算。

    有些企业看我打的分非常低,有些不服气,我告诉他(她):凡是将管理评审作为认证活动而非经营活动的企业,它所运行的管理体系本身就会给经营带来巨大风险。

    就如同一个国家的人大会议,成为一出闹剧时,这个国家一定处于极大的风险之中。

    因此,几页纸的管理评审报告,已经代表了这家企业的质量、食品安全管理体系的策划、运行、检查、改进的水平了。

    老马建议看管理评审报告不要只看当年的,一定要看过去三年的报告。做纵向比较,看这家供应商管理体系的发展历程和转折。

    2 内审报告

    内审报告是管理评审报告的部分输入。

    但目前许多企业内审流于形式,审核员仍然处在“手中有剑,心中无剑”的水平。为管理层提供的报告,只是纠缠于某一个操作行为,而非对系统进行风险评估,这显然是管理层不感兴趣的问题。

    如何改变这样的局面?

    可以在组织设计中进行策划,让各个部门的总监成为内审员。每次审核的时候,由总监担任各个审核组的组长。

    在审核中试图抛开检查表,到一个业务部门可以从这几个问题问起。

     为什么需要这个部门?

    为什么需要这个岗位?

    这个部门的主要业务流程是什么?

    这个部门或岗位的主要责任是什么?

    影响到你部门工作效率的原因是什么?

    你与其他部门发生的主要冲突是什么?

    你如何解决冲突并开始有实施计划?

    当你将这些问题告诉总经理时,我猜想他会乐疯了。因为这是他的痛点,是他天天睡不着觉的问题,如果你帮他想到了发现问题和解决问题的方法,你还愁他不给你提职、涨工资吗?

    3其他重要的管理程序

    • HACCP计划
    • PRP目录
    • 虫害管理程序
    • 放行管理程序
    • 不合格管理程序
    • 纠正预防管理程序
    • 投诉管理程序
    • 追溯管理程序
    • 召回管理程序
    • 危机管理程序
    • 实验室管理程序
    • 员工培训管理程序


    B组审核员在看以上(不仅仅限于以上)管理程序时,需要提醒C组的审核员,协助在现场提供证据。


    3 C组审核员的审核流程与重点

    在现场执行审核的C组审核员,主要是观察现场的操作行为。

    因为无论你文件写的好坏,最重要的是现场表现如何。现场执行审核的人,只要记住五个字,就基本上不会抓瞎。

    • 人:是否经过充分的培训才执行生产任务
    • 机:设备维修保养能否达到保证生产的目的
    • 料:原料(产品)的管理状态
    • 法:方法是否能够保证一线人员理解管理要求,并得到有效执行
    • 环:设施和周围环境是否适于食品生产对卫生的要求

    三组审核员需要在末次会议之前,进行讨论。

    针对操作性问题,找流程本身的问题。如果解决了责任和方法,但仍然解决不了问题的重复发生,那可能就是制度问题了。而制度问题往往与机制设计相关,到这个层次基本上就能够判断企业的系统风险管理水平了。

    可以用《马氏问题分析层次图》,清晰表达了由表及里的分析问题的方法论。

     
    三组讨论后,就需要向被审核方报告审核发现和审核报告了。 

    经验分享|注册体系核查应对攻略,100项高频缺陷汇总!

    质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 770 次浏览 • 2019-12-23 17:24 • 来自相关话题

    11月22日,药监局发布了《医疗器械注册质量管理体系现场核查指南(征求意见稿)》,核查范围将由三类器械扩大至二、三类。大家是否准备好了如何应对呢?为大家汇总了100项注册体系核查高频问题,小伙伴们可参考及时做好自查:设计开发部分 ...查看全部

    11月22日,药监局发布了《医疗器械注册质量管理体系现场核查指南(征求意见稿)》,核查范围将由三类器械扩大至二、三类。大家是否准备好了如何应对呢?为大家汇总了100项注册体系核查高频问题,小伙伴们可参考及时做好自查:

    设计开发部分

    1. 申报的部分规格型号的产品无样品生产和检验记录;


    2. 未能提供申报注册的所有规格型号产品的电磁兼容报告;


    3.  提供虚假的样品生产记录(注意:提供虚假记录可终止现场检查);


    4. 未提供产品内包装、外包装的图纸,及标签的设计图纸;


    5. 查设计文件,部分经审批的涉及图纸中规格与技术要求中规格的参数范围不一致;


    6. 申报的三种产品时间不同,但却使用的同一套技术文档,文档也无法区分;


    7.  查技术资料,部分产品图纸不完整;


    8. 设计开发输出文件中未明确标识和可追溯性的要求;


    9. 未按注册证的要求对使用本产品的患者进行书后长期跟踪随访,未形成阶段性质量跟踪报告,及对产品的安全信息进行评价;


    10. 产品有指标性修改,未能提供修改对产品安全有效性影响的评估过程记录;


    11. 设计更改未进行相应的设计更改评审、验证和确认;


    12. 企业此次体系考核产品规格型号较上次注册有变化,但企业未针对变化部分保留设计更改评审记录;


    13. 风险管理报告中未对每种危害的风险进行评估,也未明确评估结论;


    14.   风险管理报告中未体现设计开发阶段的风险控制措施;


    15.   在产品研发过程中未对研发用的原料进行采购控制和供应商评审;


    16.   接受委托生产企业、子公司未保留应具备的技术文件。


    洁净车间控制部分


    17.微生物实验室物流通道与外界坏境压差表故障,无法正常读数;


    18.洁净区生产车间一更(普通坏境)与二更(洁净坏境)间未设置压差检测装置;


    19.阳性对照间压差检测装置精度无法满足检测要求;


    20.非洁净环境和十万级二更洁净区未设置压差检测装置。阳性实验室各压差表均处于非正常状态;


    21. 一更、二更之间的压力表不能归零;


    22.洁净间内缓冲间未采用联锁装置,也未标注两边不可同时开启的警示标识;


    23.生物室(无菌检验)与生产洁净间共用一套空调机组;


    24.查现场,洁净室的相对湿度为17%,不符合洁净环境控制要求;


    25.中转库无温、湿度监测装置;


    26.生产厂房未设置灭蝇灯等防虫设施;


    27.物流缓冲间与外界坏境之间的门锁故障,无法关严;


    28.企业未对挤塑工序所用工艺用气进行相关验证;


    29.工艺用气的监测频率未进行过验证,且未提供监测记录;


    30.查文件,未明确洁净区定期清洁消毒的要求,包括清洁消毒的项目、方法、频次的要求,并未提供相关记录;


    31.文件未规定洁净区消毒方法包括紫外消毒以及紫外灯更换条件;未提供紫外灯消毒效果验证报告;未提供传递窗紫外灯使用记录;


    32. 查现场,清洁用抹布未晾干即收藏叠放,容易滋生微生物,造成污染;


    33.桌面洁具存放于包装洁净区内,未存放在专用的洁具间;


    34.查现场洁净间内使用的消毒剂无任何标识;现场使用的0.1%的新洁尔灭配置无配制记录;


    35.未对洁净间不连续使用情况再次启用做出相关要求规定;


    36.企业未对直接接触物料和产品的操作人员进行皮肤病体检;


    37.现场发现热合工序操作人员手上有伤口,从事直接接触产品的工作;


    38.企业未对十万级洁净区洁净工作服与万级微生物限度检验室无菌工作服衣服样式、清洁方式区别规定;


    39.企业未对洗衣间内存放的洁净工作服、无菌工作服的清洗状态进行标识,也未分区摆放;


    40.阳性对照间的手消毒装置无法正常使用。


    体外诊断试剂


    41.体系文件中规定的最高管理者与实际最高管理者不一致;


    42.帐卡的填写管理方式与《库房管理制度》的要求不符;


    43.仓储区无货位卡,XXX物料帐与实物数量不一致;


    44.存放质控品唾液酸梅的冰箱未放置监测保存温度的温度计;


    45.生产所用的氢氧化钠和乙醇未按《危险化学品安全管理条例》 规定进行存放;


    46.生产所用的氢氧化钠、乙醇无明显标识。无专门存放区域;


    47.对生产所用氢氧化钠和乙醇,未制定防护规程;


    48.危险品清单中的危险品与危险品安全管理制度中规定的品种不符;


    49.未对量筒、滴定管是否与产品成分发生化学反应或吸附作用进行验证;


    50.配料罐无运行状态标识;


    51.原材料清单中膜的规格与质量标准中规定内容不符;


    52.未见国家参考物质的质量标准,抗-HBC酶标记物入库前未按规定进行验收;


    53.企业未对使用的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌进行来货验收,无相应验收记录;


    54.物料复验管理制度中未明确复验方法;


    55.未对原料血清的复验情形做出规定;


    56.未对外购菌种复苏复验情况进行记录;


    57.企业未对不同性状和贮存要求的物料分类、贮存要求进行明确,未制定复验制度;


    58.未按照文件要求购买危险品;


    59.危险品管理文件中未对危险品的采购进行规定;


    60.批号为XXXX的产品批生产记录未按文件规定进行物料平衡核算,也未对损耗品的处理情况进行记录;


    61.企业未对配制所用器具的清洗、干燥进行验证;


    62.未对生产用器具清洗所用清洁剂效果及清洗剂的残留进行验证;


    63.器皿存放间存放的玻璃器皿大量破损。容器具的清洗操作与文件规定不一致,且无固定区域存放;


    64.已开封的与未开封的氢氧化钠和无水乙醇一同摆放,且已开封的包装无取样标识;


    65.未对内包材是否对不同产品质量产生影响进行验证;


    66.未能提供检测中使用的校准品和质控品建立台账,也未提供使用记录;


    67.戊型肝炎病毒IGM阳性血清样品未按照质控品管理制度的要求记录收货日期、批号及保存状态;


    68.未规定质控品复溶稀释后效期复验的要求。且2013年度型式检验报告中所使用的白色念珠菌、大肠埃希氏菌、淋病奈琴氏菌均已过期;


    69.企业未按照文件规定进行试样;


    70.试样管理制度中未规定生物原材料试样。


    采购部分


    71.原材料使用执行强制性国际的钛合金,未提供其板材的化学成分检测报告;


    72.查XXX进货验收记录,包括第三方检测报告,Cr成分含量不符合GB4234-2003标准要求;


    73.产品内包装泡罩、透析纸未按重要物资进行管理;


    74.查采购物资分类明细表,未按最新的企业标准更新零件种类,且采购物资技术标准文件与明细表在物料种类方面存在不一致情况;


    75.对于采购的内包装用插片,未提供按设计要求在十万级洁净环境下进行生产的相关证明材料;


    76.未提供物资分类明细或物料清单;


    77.未对委托灭菌的供方进行供方评价;


    78.《合格供方名录》未按文件要求经总经理审批;


    79.部分供方部分资质过期;(授权经销证明、境外生产企业质量认证证书、原料复验检测报告)


    80.未能提供套管等重要物料的采购合同;


    81.查A类物料XXX进货验收记录、采购合同及供方提供的检测报告,三者对物料的编号规则不一致,公司也未能提供体现三者对应关系的有效文件;


    82.未提供超高分子量聚乙烯原材料的生物学性能资质证明;


    83.企业未能提供重要原材料(不锈钢针)的生物学评价记录;


    84.内包装透析纸验证方案及报告未包括加速老化要求,且未做相关说明;


    85.企业未对通用脊柱内固定系统所用的内包装材料进行验证,且所用初包装材料生产的洁净级别与产品的要求不符;


    86.对初包装材料的验证所提供的委托验证报告中未明确初包装材料的材质;


    87.初包装材料生产环境为30万级,与产品万级生产环境不相适应,不符合YY0033的要求;


    88.未能提供内包装袋供方洁净生产环境的证明。


    监视和测量


    89.企业使用的压差表为自校,未按自校规程在校准环境下静置2小时;


    90.未提供三座标测量机的软件确认报告;


    91.企业未按标准要求进行出厂检验项目中的无菌检验;


    92.出厂检验报告部分内容与产品标准要求不一致(钛合金微孔关节柄的涂层要求等);


    93.查留样管理制度,企业无菌留样为试样留样,制度中未明确对“试样”的具体规定;


    94.未保持留样的年度观察记录,与产品留样管理规定不符;


    95.留样登记表中批号为XXX的产品1.0g/瓶留样数量为2支,与文件规定不符;


    96.留样管理规程中未明确“一般留样”的产品数量;原料、半成品未保留留样台账;留样台账中未列出“留样到期时间、储存条件、储存地点”等信息;


    97.在留样管理规程中未明确留样数量,未按留样规定进行无菌检验;


    98.未采取适宜的统计方法对产品质量性能趋势进行统计分析。


    分析和改进


    99.企业未对产品性能偏离不合格趋势进行分析;


    100.无产品性能检测的相关数据统计;


    101.未对可吸收的植入产品在规定时间内未能降解需取出的情况进行文件规定;


    102.未规定对植入人体的产品再取出分析的相关文件规定。

    经验分享|体系审核如何规避记录不规范

    工作现场冒牌货 发表了文章 • 0 个评论 • 691 次浏览 • 2019-12-02 13:53 • 来自相关话题

    药企实验室在做药品注册研制现场核查时,评审组最先检查的文件就是原始记录。然而,有些实验室的原始记录错误百出,目不忍视,那么,原始记录中都有哪些常见问题呢?又该如何解决呢?小析姐整理了一大篇关于药企实验室原始记录常见问题及解决办法的帖子,一起来 ...查看全部
    药企实验室在做药品注册研制现场核查时,评审组最先检查的文件就是原始记录。然而,有些实验室的原始记录错误百出,目不忍视,那么,原始记录中都有哪些常见问题呢?又该如何解决呢?小析姐整理了一大篇关于药企实验室原始记录常见问题及解决办法的帖子,一起来看看吧。
    原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件,也是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备,采用的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程,观察到的现象,测定的数据,得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现,是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼。
    真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。只有客观、准确、及时的记录整个药品研制的过程,真实地反映试验过程和结果,研究轨迹清楚、可追溯,研究过程可重复,才能证明申报资料的真实性,才能保证其申报资料的数据准确、可靠。
    2000年1月3日国家药品监督管理局为加强药品研究监督工作,保证药品研究质量,发布了《药品研究实验记录暂行规定》。明确药品研究实验记录是指在药品研究过程中,应用实验、观察、调查或资料分析等方法,根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。基本要求是真实、及时、准确、完整,防止漏记和随意涂改。
    临床前研究分为药学研究和药理毒理研究。2003年为提高药物非临床研究的质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性,保障人民用药安全,国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》。药理毒理研究尤其是安全性试验,一般是在GLP实验室完成的。
    由于在GLP实验室认证和日常检查中,对其研究记录有严格的要求和审查,因此,其研究记录一般比较规范。而药学研究单位由于没有类似这样的准入限制和日常监管,药品注册研制现场核查时经常发现一些实验室原始记录存在规范性的问题,不符合对原始记录的基本要求,有可能影响到试验结果的准确和完整。现将近年来,在药学研制现场核查时发现的原始记录中存在的问题以及产生的原因进行分析和总结。
    一、存在真实性问题的记录
    2008年《药品注册现场核查管理规定》发布前后,核查原始记录,发现许多原始记录基本是申报资料的“手抄本”,原始记录与申报资料高度一致,没有摸索和失败的记录,试验数据高度重复,如批生产记录,不同批次高度一致;溶出度、残留溶剂检查数据精密度极高。此类原始记录一般存在恶意造假的情况,一般是试验时只零散的记录了一些数据,甚至根本没有进行试验,申报资料参照模板整理完后,按照申报资料抄写原始记录,根据需要,随意的取舍,甚至编造试验及数据。
    没有筛选、摸索过程和试验依据,没有失败的记录。常常出现申报资料的信息量大于原始记录,或者申报资料的内容是正确的,而原始记录是错误的情况。对于这类情况,在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等,在现场进行确认,一经发现存在真实性问题,均按照不通过处理。
    二、原始记录不规范问题解析
    除发现存在真实性问题的品种外,核查时还发现记录不规范,不符合原始记录基本要求的情况,存在准确性和完整性的问题。
    1、造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面
    (1)事后誊写将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上,或找一个临时的本子记录,试验完成后再誊写或整理实验记录。不仅有可能在誊写过程中出现笔误,增大了发生错误的几率,造成结果不准确,出现申报资料与原始记录不一致的情况;甚至还有可能参照实验结果,向着自己主观判断的结果靠,给修改数据和现象“制造”了机会,造成偏差。
    (2)先试验后记录液相、气相等试验,对样品进行处理、进样等,打出图谱,几天后,按照图谱的信息写试验记录,试验记录日期晚于图谱日期。这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误,影响最终结果。
    (3)以试验方案代替实验记录试验前将试验方案抄写在记录本上,试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置,未及时记录真实的试验过程。这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记,造成错误,影响数据和结果的准确性。
    (4)采用模板化原始记录由于药品研制不同于药品生产和日常检验工作,存在许多不可预知的情况,不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的,模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内,在使用模板化原始记录时,对于模板不适用的非预期情况,不能如实记录,造成结果不准确。
    2、原始记录不规范情况解析
    《药品研究实验记录暂行规定》中规定原始记录的内容包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容,现将各部分内容发现不规范的常见情况及原因解析如下,并对如何满足其规定要求,提供一些意见和建议。
    (1)实验名称课题名称和实验名称,需保密的可用代号。常见问题:一些创新药,往往采用代码,但研究过程中代码随意变更,不同研究组、委托研究等使用的代码不一致。对于研究课题较多的研究单位,使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录,既能起到保密作用,也可以避免出现差错且可溯源。
    (2)实验设计或方案是实验研究的实施依据。在试验开始之前,应有一份详细的实验设计或方案,并由设计者和(或)审批者签名。应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。
    (3)实验时间每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。常见问题:没有记录实验日期;试验记录是活页纸,没有按照时间顺序成册(包括仪器使用记录),造成时序的混乱。由于研制记录涉及的内容多,时间跨度长,如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间,往往会影响试验的有序开展,容易造成混乱和差错;此外,如果研究时序没有清楚的脉络,往往对现场核查造成困扰,有可能做出“存在真实性问题”的判断。
    (4)实验材料在首次使用或试验材料有变化时,应在相应的试验记录中加以说明;要保留实验材料的来源证明性材料:如发票、合格证、出入库记录、购货合同等;如为赠送的,要有赠送证明;自行试制或饲养的,要有试制记录、饲养记录、内部领取凭证(或交接记录)等。常见问题:试验材料信息记录不完整,试验不能重现,准确性无法判断;物料来源资料不完整,使用数量大于购买数量等。
    以下几类试验材料记录中应包括的信息如下。
    样品和对照品的来源、批号及效期。

    常见问题:

    1、记录不完整:

    对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的,每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等,以保证数据的完整性和准确性。对于多次使用的试剂、溶液,更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。① 方法学研究中未记录样品的批号/供试品来源信息。不同工艺研究阶段样品的杂质情况有可能不同,在原始记录和申报资料中,进行有关物质研究时,尤其要注明所用样品的批号。在方法开发及研究阶段,要重视所用的样品信息,记录所使用样品的批号,做到样品的可追溯性,保证方法的适用性。

    ② 质量研究原始资料中,未见相关对照品、杂质对照品来源、批号、标化等信息,且在进行有关物质、异构体、含量测定等计算时,均未对使用的对照品纯度等信息进行标示。
    ③ 原始记录中没有原研制剂的相关信息。
    ④ 未见异构体检查时用消旋体对照品的来源记录及标化记录。研究所用消旋体对照品多为自制,其制备记录常常在原始记录核查时,没有与其他记录同时提交。这一情况的发生,往往反映了原始记录存档工作不规范,没有对研究中涉及的记录等及时归档,造成遗漏。
    2、造成供试品、样品来源信息缺失的原因常见的有以下几种情况:
    ①粗品是合成室提供,质量研究所使用的合成粗品未记录粗品来源、批号、含量等信息;
    ②小试样品、空白辅料等由制剂室提供,空白试验、专属性试验、辅料干扰试验、强制降解试验等质量研究中使用辅料、空白、阴性空白等,原始资料中未见相关的试制记录、来源及批号。尤其在研究复方制剂,空白处方可能不同,一定要明确空白辅料的配制情况;
    ③外包、委托试验要注意留存试制记录、相互之间物料的交接、邮寄记录和凭证,以便溯源及作为证明性的文件使用。尤其对原、辅料进行了特殊处理,而申报单位没有相应的条件时,更应该保存相应的证明性文件。如某原料药微粉化处理外包完成,原始记录中缺少样品交接、微粉后样品粒度分布检测评价的相关内容,造成制剂中对原料粒度要求不够明确。
    3、仪器设备名称、型号、仪器编号:
    (1)详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号,仪器编号,即对实验所用仪器设备可溯源。
    (2)实验室有多台同型号或同类别的仪器时,应进行编号,赋予每台仪器唯一性信息,并在实验记录中详细注明仪器使用的情况。同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验项目时,尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的。
    如:在质量研究中,使用大量相同型号仪器、色谱柱,实验人员仅记录了仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容,但未标注具体唯一标识,造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯;在HPLC检测条件摸索中,更换色谱条件时,仅从图谱看,平衡时间不够,实际的情况是为节约时间,提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱;还有的出现两张图谱时间重叠情况,实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测,但实验记录上均未详细记录,疑似存在真实性问题。
    (3)在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等,也应特别注明。如:某试验,因样品的特殊性应采用铂金坩埚,在测定炽灼残渣时记录中没有体现,无法证明其试验过程和结果的真实性。
    4、自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。
    使用按照药典或确定的标准配置的溶液时,也应详细记录溶液的配置时间、配制过程,包括称样量、溶剂的加入体积等。
    常见问题:没有记录取样量、操作步骤等,无法判断溶液浓度的准确性。如:氯化物的鉴别试验原始记录不完整,仅写依法测定;重金属检查中,无标准铅浓度及取样量的记录;比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液,均无取样量及稀释过程记录。在进行这类试验时,往往是在统一模板中记录,模板只根据质量标准规定了具体的操作方法,如:取样量、样品配制浓度、检查方法等,但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息。
    5、实验环境
    根据实验的具体要求,对环境条件敏感的实验,应记录当天(时)的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。
    (1)没有记录环境情况,导致不确定因素增加,对于一些实验的异常情况,无法确定原因。此外,受环境影响的试验,如无相应记录,无法判断试验的准确性。如:含量测定为非水滴定,滴定液的温度,测定时的温度都没有相关记录;非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正;比旋度测定一般测定温度要求20℃,原始记录无相应试验时的温度记录。
    (2)稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录,没有记录样品的存放条件,未记录样品的包装情况,没有记录放样、取样时间。如:对光敏感的试验,未记录避光情况;影响因素试验、光照破坏试验中光照试验未记录光照强度。虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,影响因素试验一般是去除包装进行试验的,稳定性试验是采用上市包装,但在进行具体试验时,尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。
    (3)稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件,在原始记录中没有填写具体的放样条件,只是写明了试验目的,如:加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃,高温60℃等,在原始记录中没有填写具体的放样条件。未记录放样时是否去除包装。虽然试验方案中规定了相应的条件,但在进行试验时,要记录每个观测点的温湿度、光照等数据,观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定,并应进行过相应的验证。
    (4)稳定性试验、影响因素试验取出样品后,未立即检测的,缺少样品取出后的放置方式和条件。如:影响因素10天取样时,由于其他课题的试验正在进行,取样后未立即测定(如92.5%RH10天取样后放置至14天测定)也没有记录存放条件。
    (5)热循环试验只有实验方案,无具体操作步骤。对于热循环试验,除在实验方案中明确试验方法和步骤外,还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤,包括温度、取放样时间等,以保证试验的可重复性,保证数据的准确性。如热循环试验历时12天,经2℃~8℃2天,40℃2天,3次循环,条件变更无具体记录,无具体时间、条件等记录,无取样记录。
    6、实验方法
    常规方法在首次实验记录时注明来源,简述步骤;改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。要记录确定方法的依据,包括提供文献资料及与早期试验的关联。在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时,应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。
    7、实验过程
    具体操作、观察到的现象,异常现象的处理及其产生原因,影响因素的分析等。对于药学实验,在实验过程中应具体记录的内容为
    物料:固体,应记录具体的称量量;液体记录体积;溶液配制方式:加热、振摇、磁力搅拌、超声等。工艺:物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。中间体的监控:监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。质量和稳定性研究:空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。常见问题包括以下方面。
    (1)以实验方案设计或实验方法代替记录,未对实验过程进行记录。如在溶出度线性试验中,原始记录和申报资料中均描述为:“……精密量取续滤液1ml至25ml量瓶中,加溶出介质至刻度,摇匀,作为溶液①。分别精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分别置……”,所述使用溶液①的量为36ml,超过了所配溶液的量(25ml);以实验方案代替实验记录,实验时未及时记录,与实验方案相比有变化的地方,记录中未注明。如果从实验的可重现性进行核查,疑似存在真实性问题。方案或实验方法中样品、溶剂、浓度等量一般以“……左右”或“约……”等表示,而实验过程中实际的取样称量、体积、温度等必须是具体的测定数值。
    (2)实验过程没有取样量、操作步骤,测定数据,只记录了实验结果,记录不完整。如果不是在线记录重量、体积、温度等,一般应该有即时的数据记录。如在工艺摸索中,考察物料的流动性,只记录了结果:“流动性差、不易操作”,无具体数据。
    在实际研究中,相关人员是通过样品的休止角及流动时间对样品的流动性进行的评价的,只有通过比较休止角及流动时间,才能在处方筛选过程中,对变化的趋势作出判断,才能对各处方的流动性、操作性做出比较。
    (3)未及时记录实验中操作等的变化,影响结果的准确性。如有关物质检测限,原始记录和申报资料进样量均为20μl,图谱显示进样量为10μl。实际情况是有关物质检测限测定中,当样品稀释至第三步时,根据图谱中信噪比情况估计减半样品浓度可接近检测限。试验中为简化操作步骤,直接将20μl进样量减少为10μl进行考察,但在记录中由于惯性思维仍按照进样量为20μl计算为0.42ng(称样量10.45mg/稀释体积500000ml×进样量20μl=0.42ng),实际图谱显示进样量为10μl,所以检测限应为0.21ng。
    (4)在一些合成工艺摸索实验中,对中间体的控制采用HPLC法,只是提供了图谱和数据,没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。
    (5)在进行处方筛选时,应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数,这些都是处方筛选的目标。如处方筛选原始记录中,不同处方的设计方案没有具体操作数据,如处方中各辅料无具
    (6)体称量数据,粘合剂无具体配制过程;原料药投料缺少折算公式。
    生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结,缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录,有变化的理由等说明,减少随意性,保证科学性。如制剂中试放大样品制备委托其他公司进行,从小试到中试放大工艺参数等进行了调整变化,未说明变化的具体情况,也没有说明变化的原因。
    (7)需要进行空白试验或系统适用性试验的,应对空白试验或系统适用性试验进行记录,包括溶液配制、操作步骤、结果等。如空白滴定未记录具体的体积及相应的电位值,仅给出了0.1ml,且仅作一次空白,每个方法学验证未按要求做空白校正,甚至中间精密度(由另一个检验员测定)也未进行空白校正。
    (8)实验前需要进行校正的仪器设备,应该记录校正情况,包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。熔点仪、pH计、渗透压等使用前需要进行校正,应记录校正过程和结果;采用其他试验的数据或方法,应记录来源,以保证数据的准确性。
    (9)使用UV、IR、HPLC等仪器测定时,一定要及时记录,包括样品的配制过程,以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱,不能说明图谱代表的就是所测的样品,应与原始记录相对应。如UV鉴别试验,申报资料中提及对照品、辅料进行UV扫描并给出结果,但原始记录中未见相关试验记录,试验无法溯源,对其真实性产生质疑。
    (10)在研究过程中,所有的研究内容(成功的或失败的)、图谱等都应该保留并详细记录,保证研究轨迹清楚且可溯源,以说明所确定方法的可行性、结果的准确性;仪器的维修、保养记录也要注意留存,以便于在有异常现象时进行影响因素分析。
    (11)在进行辅料干扰试验、回收率等研究时,要对空白辅料的配制有详细的记录,包括称量、配制过程等;应该对所配制的标准溶液、储备液、辅料等进行编号,在以后使用时,也要记录相应的编号,通过编号可以回溯,找到配制记录。
    (12)按照药典附录进行的试验和不需要作方法学研究的检查项目.如:熔点、溶解度、pH值、氯化物、可见异物、不溶性微粒等,要按照规定的方法进行操作,注意及时记录实验方法,同时要记录环境温湿度、取样量、溶剂使用量、具体的操作步骤、现象等,保证最终数据是按照规范操作方法的要求得到的,以证明数据的准确性。
    8、实验结果
    准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。对于需要准确记录实验数据的,除非是在线记录,均应该在读取每个数据时,及时记录在试验记录本上,并且在记录中明确给出计算方法和公式。使用Excel进行计算,提交的原始记录中应该附有打印的相应测量数据、计算结果及表格,计算机中应该保存有相应的原始文档,在现场核查时应该能够溯源。
    常见问题:
    ①原始记录中没有峰面积的记录、无计算公式,只有结果,缺少原始性。大部分实验结果都是在电脑上用Excel计算。无峰面积的记录是由于数据表格是粘贴在记录中,没有粘牢,造成数据表丢失。
    ②含量测定研究未给出计算公式,且未按质量标准规定要求计算:未扣除干燥失重计算含量。
    ③试验时数据记录临时记录在草稿本或一张纸上,事后誊写。
    9、结果分析
    每次(项)实验结果应做必要的数据处理和分析,并有明确的文字小结。尤其处方工艺筛选、质量研究方法筛选和验证工作中,应该在每次试验结束后,对研究结果进行分析和评价,包括:从现有实验结果可以得到的结论,方法是否可行,尚需要进行哪些优化,下一步工作的目标等。
    10、实验人员
    应记录所有参加实验研究的人员。常见问题:实验人员没有及时签名。要加强复核工作,关注人员离职时原始记录和研究工作的交接。
    三、建立原始记录的管理制度
    虽然在《药品现场核查管理规定》中对于药学研究,没有对管理制度的核查要求,但是为了保证药学研究质量,确保药品研发规范有序标准化地开展,药品研发单位应该结合本单位和研发的实际情况,按照《药品研究实验记录暂行规定》的要求,参照《药物非临床研究质量管理规范》等建立相应的质量管理体系,对于原始记录的管理应该包括以下内容:
    ①实验记录必须记录的内容;
    ②复核:由谁复核、何时复核、对复核的要求;
    ③电子文档、电子图谱的保存办法;
    ④仪器使用记录格式及保存。应该包括:实验项目、使用人员、时间、状况(如果出现故障,记录故障情况、维修情况等);
    ⑤申报资料整理完成后,申报资料的校对、原始记录的归档及保存;
    ⑥人员调动时,原始记录的交接;
    ⑦涉及物料转运、交接的,对相应的凭证、记录等证明性资料的保存,应包括:出入库记录、交接记录、邮寄凭单、转运人员的交通票据(火车票、可以是复印件)等;
    ⑧不同研究组织间研究信息和工作的衔接,包括处方工艺研究与质量研究之间研究工作的衔接、样品试制与临床、药理毒理研究工作之间的衔接等。
    药品注册研制现场核查是在药品研制工作结束后进行的,属于事后核查,对原始记录进行核查,即要求申请人提供相应的原始记录,证明其进行了相应的研制工作。原始记录必须做到真正原始,一要能反映试验现场状态的全部信息,二要能够再现,具备重现性。这就要求在研究过程中,应该在进行实验(实验、观察、调查或资料分析)的同时,第一时间将实验依据、所有使用的仪器设备、物料及其量、实验操作步骤、观察到的试验现象、测定的数据、结果记录在试验记录本上;对于可以保存电子图谱和电子数据的试验,要及时保存在数据工作站;对于一些热敏纸打印的实验数据及时复印保存;电子化原始记录应该保证是第一手记录,对于修改等应该有相应的记录和控制。
    在药品研发中,也要做到“写你所做、做你所写、记你所做”,即按照实际情况建立制度、设计试验方案,实验过程中严格遵守制度,按照试验方案进行试验,试验过程中,及时如实记录所进行的工作,以此来保证申报资料的真实、准确、完整。

    经验分享|GMP认证现场检查清单

    质量活动加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 1424 次浏览 • 2019-11-20 14:56 • 来自相关话题

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    序号

    检查

    内容

    检查清单

    关注点

    质量管理

     

    质量保证

    1、质量管理体系框架图及分工情况;

    2、企业质量目标的制定;

    3、质量保证系统运作。

    质量保证系统是否有效运行

    质量控制

    1、组织机构图及相关职责分工的文件;

    2、文件系统。

    职责、分工明确

    质量风险管理

    质量风险管理规程

    1、风险管理的启动

    2、风险评估的方法

    机构与人员

     

    机构、关键人员

    1、组织机构图;
     2、关键人员资质及管理经验简历及培训相关证明;
     3、企业负责人与实际负责人的关系;

    1、质量管理部门是否独立设置,是否参与所有质量活动及审核GMP文件;

    2、关键人员职责是否清晰、完整。

    3、组织机构图的依据文件。

    培训

    1、培训管理的部门及职责;
     2、培训的计划和方案;
     3、培训的相关记录;
     4、参训人员档案;
     5、培训的相关内容是否有针对性;
     6、培训考核记录;
     7、从事高风险操作区人员专门的培训内容及记录;

    8、培训实际效果的评估。

    关注培训内容的针对性和有效性。

    卫生

    1、人员卫生操作SOP;
     2、健康检查档案;
     3、参观人员管理规程;

    1、人员更衣程序;

    2、身体不适人员的管理。

    厂房与设施

    总体情况

    1、厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸

    2、厂区、周边环境、生产区、仓储区、质量控制区、辅助区布局图

    3、厂房设施清洁维护规程

    4、温湿度的控制情况

    5、防虫、防鼠等情况

    6、人员进入生产、贮存和质量控制区的控制情况。

    1、厂区、生产区人物流走向,是否将生产、贮存和质量控制的区域作为非本区域人员的物流的通道;

    2、周边环境是否有污染源;

    3、关键工序(配料、压丸、化胶、干燥)的设置情况。

    1、生产工艺流程图、洁净区送风、回风、排风布局图

    2、空气洁净度检测报告

    3、产尘操作间的设计

    4、药品包装厂房或区域等设计

    5、温度、湿度、时间的控制措施。

    1、根据对药品生产过程的风险评估来确定净化级别及温湿度控制等要求

    2、原辅料称量室的设计、防止污染及交叉污染的措施

    1、原辅料库、成品库、内包材库、标签库、阴凉库、冷库、危险品库布局图

    2、接收、发放和发运区域的设置

    3、温湿度管理规定及监控记录

    4、取样间管理规定及使用记录,取样区洁净级别的监测报告

    1、区域划分是否合理;

    2、不合格、退货或召回的物料或产品是否隔离存放;

    3、储存条件是否符合产品要求。

    质量控制区

    1、微生物限度实验室布局图,检验仪器使用、维护、保养规程及记录

    2、质量控制实验室是否与生产区分开

    3、实验室的设置是否合理

    1、质量控制实验室通常应当与生产区分开

    2、生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

    3、样品的处置区域

    4、是否有专门的仪器室

    辅助区

    休息室、更衣室、盥洗室、维修间布局图

    休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

     

     

    设计和安装

    1、生产、检验设备目录、

    2、设备采购、安装、确认的文件和记录

    3、关键生产设备对药品质量产生不利影响的风险评估

    4、设备使用润滑剂、冷却剂等的管理规定和记录

    5、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废的操作规程及记录

    设备与生产品种是否相适应

    维护和维修

    1、设备的预防性维护计划和操作规程及记录

    2、设备的维护和维修对产品质量影响的风险评估报告

    3、生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器校准档案、检查记录

    4、关键设备、容器的消毒或灭菌管理规程及记录

    经改造或重大维修的设备应当进行再确认,符合要求后方可用于生产

     

    使用和清洁

    1、设备、设施清洁的操作规程、记录

    2、用于药品生产或检验的设备和仪器的使用日志

    3、生产设备状态标识

    4、设备确认的参数范围

    1、已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放

    校准

    生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器校准和检查管理规程、档案、记录

    生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备应当按照操作规程定期进行校准和检查并记录

    制药用水

    1、制水系统的设计和安装图

    2、制水系统运行记录、日常监测记录

    3、纯化水、注射用水管道的清洗、消毒、灭菌规程、记录

    4、制药用水及原水的水质定期监测规定及相应的记录

    5、PW、WFI取样点分布

    1、回水温度、电导率

    2、PW总送电导率

    3、WFI在线TOC

    4、有无盲管

    5、操作人员实际操作技能情况

    6、制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的处理措施及偏差、变更情况

    空调系统

    1、运行状况及保养

    2、日常监测情况

    3、清洗、维护、保养情况

    4、无菌室空调系统

    1、是否记录初始压差

    2、有无超标、偏差、变更情况

    3、初、中、高效过滤器的更换周期

    物料与产品

    原物料与产品

    辅料、与药品直接接触的包装材料的管理

    1.原料标准

    2.辅料标准

    3.印字油墨


    1. 物料的接收、贮存、发放、使用、发运的操作规程

    2.质量部门按批取样证、检验报告和放行单

    3.发放时先进先出

    4.文件完整性

    5、中药饮片接收是否按照产地、采收时间、采集部位、包装形式等进行分类,并分别编制批号

    6、中药材、中药饮片、中药提取物外包标识是否符合规定


    3.进口原辅料的《进口药品注册证》

    有效期、检验报告

    供应商审计、评估

    供应商及变更的供应商资质及现场审计报告

    1.供应商审计、评估管理规程;

    2.合格供应商名单

    供应商审计的内容及分级管理

    有特殊要求的物料的运输

    运输管理规程

    1.运输工具

    2.运输过程的温、湿度控制

    3.运输管理规程中的特殊要求

    原辅料、与药品直接接触的包装材料的接收

    接收记录

    物料的名称、代码、数量、生产商、批号、复验期等

    待验产品的管理

    待验产品的管理规程

    贮存区域、标识

    计算机化仓储管理

    1.计算机化仓储管理的操作规程

    2.仓储管理系统的验证

    1.系统故障、停机等特殊情况的处理

    2.不合格品控制

    3.待验品的控制

    4.安全保障

    中间产品和待包装产品的管理

    中间产品和待包装产品的管理规程

    1.贮存:温湿度和贮存时间

    2.标识是否包括名称、批号、数量、质量状态等

    包装材料的管理

    1.内包装材料的管理规程

    2.外包装材料的管理规程

    3.标签、说明书的管理规程

    1.内包材生产洁净级别

    2.专人、专区保管、发放

    3.印刷内容是否报药监部门审核,原版资料是否保存

    4.旧印刷模板、包装材料的销毁

    特殊物料的管理

    特殊管理物料管理规程

    1.数量

    2.安全性

    回收产品的管理

    1.操作规程

    2.记录

    1.回收产品的数量

    2.处理流程

    重新加工和返工产品的管理

    1.重新加工和返工产品管理规程

    2.重新加工和返工产品审批表

    3.重新加工和返工产品生产记录

    1.数量

    2.审批程序是否完整

    3.风险评估

    4.稳定性考察

    5、定义的理解是否正确

    退货物料和产品的管理

    1.管理规程

    2.产品台账

    1.数量

    2.审批和销毁程序

    确认与验证


    1、验证总计划

    2、厂房、设施、设备和检验仪器确认与验证方案、报告

    3、设备清洗验证方案、报告

    4、关键设备的消毒或灭菌验证

    1、确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定

    2、厂房、设施、设备和检验仪器变更后的确认

    3、生产特殊物料设备的清洗验证

    4、厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,并保持持续的验证状态

    生产管理

    原辅料

    配制

    生产指令

    生产工艺

    批生产记录

    1、生产指令

    2、原辅料领用

    3、处方投料

    4、称量精度

    5、独立称量、复核是否及时标识

    中间产品和待包装产品的贮存

    现场及记录

    贮存条件

    标识

    生产工艺验证

    计划、方案、报告

    方案可行性

    工艺参数设定

    验证结果与工艺规程、SOP的一致性

    再验证周期及依据

    清洁验证

    计划、方案、报告

    方案可行性

    清洁剂/消毒剂的选择

    取样方法、位置、标准判断

    再验证周期及依据

    工艺规程

    操作规程

    工艺规程与SOP的一致

    生产处方、原辅料标准方法

    批记录是否反应验证参数

    实际操作技能

    注册批件

    批生产记录

    工艺规程

    不同生产批量、规格不同的规定、SOP

    参数的控制

    生产操作

    中药前处理及沙棘果油的收集

    生产环境、参数控制、中间产品控制、设备标识、物料标识

    生产设备与工艺的匹配性、批记录是否反应验证参数、生产操作与SOP一致性

    现场及批生产记录

     

    包装操作

    包装环境、标识、防混淆差错控制措施等

    包材的发放使用、退库、物料平衡、

    批记录是否反应验证参数,包装操作与SOP一致性

    现场及批生产记录

    批生产

    记录

    文件的批准发放,空白批生产记录管理

    内容完整、填写及时规范、物料平衡、偏差处理

    文件管理

    现场

    批包装

    记录

    文件的批准发放,空白包装记录管理

    内容完整、填写及时规范、偏差处理、标签现场管理

    文件管理

     

    生产管理

    批号的编制及生产日期的确定

    控制措施(混淆、差错、污染)

    特殊产品粉尘的控制

    清洁清场情况、人员控制、环境控制、模具管理、主要设备使用情况(设备日志) 

    文件管理

    批生产记录

    现场

    变更性

    验证

    影响产品质量的原辅料、设备等主要因素、发生变化应确认或验证

    文件、验证计划报告

    电子赋码管理

    喷码复核、保存、功能确认

    文件管理

    批生产记录

    质量控制与质量保证

     

     

    质量控制实验室

    1、人员是否符合要求

    2、设施设备能满足品种检验需求。

    资质、能力评估报告

    3、标准品、对照品的管理规程;
     4、对自制标准品、对照品的管理规程。

    5、质量标准是否齐全;

    6、质量标准的制定是否符合要求;(如中间产品检验标准是否制定,中间产品检验方法是否经批准,中间产品检验记录)

    7、检验操作规程SOP和相关记录是否制定;

    8、必要的检验方法验证管理规程、报告和记录;
     9、仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
     10、采用便于趋势分析的方法需要保存的数据(如检验数据、环境监测数据、图谱等)的管理情况;
     11、取样管理规程;;
     12、取样授权人怎样确定;;

    13、计算机或自动化过程的验证和安全性确认

    14、色谱系统的系统适应性检查(如高效、气相)和确认。
     15、实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品及培养基是否对其质量进行考核评估;
     16、实验动物管理文件及相关使用记录。

    17、检验数据结果超标怎样管理,是否有超标检查SOP及相关记录。

    18、留样管理规程;

    19、试剂、试液、培养基、检定菌的管理规程;

    1、查看品种标准进行核对;
     2、查看实验室人员花名册及资质情况;
     3、检验用设施设备清单看是否与认证品种相适应;是否校验。
     4、查看上年生产情况,根据批次批量情况确定其人员、设施、设备是否相适宜。

    5、标准品或对照品来源及领用记录;

    6、实验室各种文件是否齐全,是否具有可操作性,空白记录的分发等

    7、取样人员、取样方法,是否按照取样规程进行,抽取具有代表性样品的方法。取样分发管理

    8、验证方案及实施情况,

    9、超标概念,调查、处理的程序及结果。数据更改程序。

    10、实际留样与规程相一致。

    11、毒性试剂保管;培养基适用性实验;

    12、中药提取过程中有机溶剂残留限度是否在质量标准中有规定。


    物料、产品放行

    1、物料和产品放行SOP(包括标准、职责);
     2、物料和产品放行相关记录。

    3、不合格品管理

     关注审核放行记录

    稳定性考察

    1、持续稳定性考察管理规程、SOP;
     2、年度持续稳定性考察方案、计划;
     3、持续稳定性考察记录。

    持续稳定性考察方案、计划;考察批次数和检验周期,发生重大变更或偏差后的稳定性考察


    变更管理

    1、变更控制管理规程是否对原则、分类、程序等作出规定;
     2、变更后评估管理及考察评估记录;
     3、、返工和重新加工的评估、审核和批准,对验证和稳定性的影响。

    4、实验操作变更控制系统

     变更涉及范围、控制流程、管理部门和人员;相关的文件及记录。

    偏差处理

    1、偏差处理管理规程;
     2、偏差处理SOP;
     3、偏差处理相关的调查、报告、处理、纠正等记录;
     
     

    1、偏差涉及范围,偏差报告、调查、处理程序和纠正措施;

    2、与生产和检测有关的偏差和失败检查:记录、评估、及时的调查、包括适宜时采取纠正措施。

    纠正措施

    1、纠正措施和预防措施管理规程;
     2、纠正措施和预防措施SOP;
     3、纠正措施和预防措施相关记录;

    4、纠正措施和预防措施的评估报告。

    1、纠正措施的启动;

    2、纠正措施与偏差的关系;

    3、纠正措施和预防措施风险评估。

    产品质量回顾

    1、产品质量回顾分析管理规程及SOP;
     2、产品评审:至少每年一次,包括评估报告(回顾分析、质量趋势分析图);
     3、产品回顾分析评估报告。

     产品质量回顾采用方法及分析评估结果报告

    投诉与不良反应

    1、药品不良反应报告和监测制度;;
     2、投诉管理规程及SOP;
     3、投诉记录;
     4、评价、调查、处理的记录;
     5、投诉定期评估分析报告。

     对投诉是否定期分析并报告。

    供应商的评估和批准

    1、供应商审计管理规程;
     2、供应商评估和批准的SOP;
     3、企业确定主要物料名单;
     4、供应商评估审计报告及相关记录;
     5、企业年度合格主要物料供应商名单;
     6、供应商与企业签订质量协议;
     7、质量部门对供应商定期评估资料及相关记录;
     8、供应商质量档案。

     供应商定期评估资料及相关记录;主要供应商变更验证资料及报告。
     
     

    委托生产与委托检验

    委托生产情况

    合同内容

    原辅料、生产管理、记录管理情况

    委托检验情况

    1、委托检验合同;
     2、委托检验管理文件、操作规程;
     3、委托方对受托方评估记录及报告;
     4、委托方对受托方检验的过程监督记录;
     5、委托检验报告。

     委托检验的真实性。

    产品发运与召回

    产品的发运

    1.发运管理规程

    2.销售记录

    3.合箱管理

    1.产品名称、数量、收货单位和地址、联系方式等

    2.运输方式(冷链)

    产品的召回

    1.召回管理规程

    2.召回记录

    1.召回产品的贮存、处置和评估

    2.是否向药监部门报告

    3.模拟召回

    自检


    1、自检管理规程;
     2、自检计划、报告、记录、定期评估考核情况。

    1、自检标准;

    2、发现问题的整改措施。

    资料分享|美国FDA的CGMP现场检查

    资料库LX3345680188 发表了文章 • 0 个评论 • 2674 次浏览 • 2019-11-07 09:38 • 来自相关话题

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    美国FDA的CGMP现场检查


    内容简介

    《美国FDA的CGMP现场检查》中的大量实例不仅为中国原料药和药品生产企业在实施和完善CGMP的过程中提供了丰富的第一手资料,而且还为制药企业详细介绍了美国食品药品管理局CGMP现场检查的常规程序和重点范围,其中包括FDA进行常规年检的范围和要求及企业如何执行常规年检的方针和策略,使中国制药企业对FDA的现场检查过程有一个全面的了解,并对其CGMP全面实施有更进一步的深刻理解。现行药品生产质量管理规范(CGMP)不仅是北美制药企业保证药物产品质量的科学制度和先进技术,更重要的还是北美制药企业先进的管理理念和管理方法。中国制药企业如何建立与完善CGMP制度和怎样通过美国食品药品管理局(FDA)的现场检查是走进国际药物市场的重要前提。

    目录

    第一章 美国食品药品管理局CGMP现场检查;
    第二章 制药企业应如何准备FDA的CGMP现场检查;
    第三章 准备FDA对制药企业文件的现场审查;
    第四章 如何准备企业高层次管理资料;
    第五章 如何准备分析实验室的CGMP现场检查;
    第六章 原料药和制剂生产的CGMP现场检查;
    第七章 药物研发至商业化生产过程中的CGMP要求;
    第八章 药物稳定性试验的CGMP现场检查;
    第九章 如何保障制药企业通过FDA常规年检;
    第十章 制药企业在职员工的CGMP培训;
    第十一章 陪同FDA检查官进行现场检查的程序和技巧;
    附录一:美国食品药品管理局简介;
    附录二:原料药生产企业CGMP的指南;
    附录三:成品药生产企业CGMP的指南;
    附录四:新药的研发和申报综合概述图。

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    资料分享|药品注册现场核查要点及判定原则

    行业pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 1549 次浏览 • 2019-09-29 08:46 • 来自相关话题

    药品注册现场核查要点及判定原则为保证药品注册现场核查质量,根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目,旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则,对 ...查看全部

    药品注册现场核查要点及判定原则

    为保证药品注册现场核查质量,根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目,旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则,对药品注册申请的研制和批量生产情况进行综合评定。

    ……

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    知识分享|巴西INMETRO认证

    质量活动pzbp666 发表了文章 • 0 个评论 • 1685 次浏览 • 2019-06-06 09:27 • 来自相关话题

    UL_WP_Final_Medical-Device-Approvals-in-Brazil_v6_page6_image2.jpg巴西度量质量技术研究院 Inmetro (Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia)是巴西联邦的机构,隶属于巴西发展工业外贸部,主要目的在于通过对产品质量的评估和审批,增强社会民众对产品的信心,敦促企业改善产品和服务,提高国家竞争力。

    目前的主要职责是,执行国家检测和质量标准,审查和检测国家在检测、度量衡方面的规章,检测和维护度量标准,协调巴西和国际标准,为国家委员会和相关机构提供政策建议,鼓励公司利用相关质量管理技术,规划大学和研究所教育以及人才培养,以及监测企业生产等符合标准。

    以下产品,必须经第三方检测,及INMETRO认证,才能进入巴西市场(如下图标志,左边为INMETRO标志,右边为第三方检测)。巴西民众对INMETRO认证存在很高的认可度,据调查,75%以上的民众说INMETRO认证关系到他们对产品质量的信任,对他们是否购买起到很大影响。

    INMETRO分为强制和非强制认证。家用电器、家用开关,各种电缆,自行车、汽车、摩托车整车和配件,个人劳保用品,医用设备和一次性用品,危险品包装容器,家用煤气灶,液化气包装、配件,婴儿用品,奶瓶奶嘴,玩具,学校用桌椅、教学设备等认证是必须的,有了INMETRO认证的认证才能进入巴西市场。

    建材和工业阀门属于非强制自愿认证。

    INMETRO认证价格昂贵,认证费数万美金,认证成功后每年还需万余美金的费用,是某些产品无法进入巴西市场的主要障碍。选择优势有竞争的产品,做好调查和准备,再做INMETRO。也因为市场进入的限制,也保证了认证后的利润率。

    2014年6月须认证设备、产品、服务最新目录

    中文 葡文
    转换插座Adaptadores de plugues e tomadas
    Agente Redutor Líquido de NOx Automotivo – ARLA 32
    一次性注射器Agulhas hipodérmicas estéreis para uso único e agulhas gengivais estéreis para uso único
    净水器Aparelho para melhoria da qualidade da água para consumo humano
    液化气热水器Aquecedores de Água a Gás, dos tipos Instantâneo e de Acumulação
    成人自行车钢圈Aros de bicicleta de uso adulto
    教学用品Artigos Escolares
    聚会用品Artigos para Festas
    体育场座椅Assentos para Espectadores de Eventos Esportivos
    纲混结构的棒材和线材Barras e fios de aço destinados a armaduras para estruturas de concreto armado
    饮水机Bebedouros
    婴儿床Berços Infantis
    PVC绝缘电缆 0,6/1,0 kVCabo de potência com isolação sólida extrudada, de PVC, para tensões de 0,6/1,0 kV
    一般电缆Cabos de aço de uso geral
    多用电缆Cabos e cordões flexíveis isolados com PVC,
    PVC绝缘多用电缆Cabos e cordões flexíveis para tensão até 750 v, com isolação / cobertura extrudada de cloreto de polivinila (PVC)
    EPR电缆Cabos flexíveis isolados com borracha EPR, para aplicações específicas em cordões conectores de aparelhos eletrodomésticos em tensões até 500 V
    一体式塑料椅Cadeira plástica monobloco
    流水线锅炉和高压容器Caldeiras e vasos de pressão de produção seriada
    成人自行车内胎Câmaras de Ar para Pneus de Bicicletas de Uso Adulto
    工业用头盔Capacete de Segurança para Uso na Industria
    摩托车头盔Capacetes para condutores e passageiros de motocicletas e similares
    婴儿车Carrinhos para Crianças
    公交车车身Carroçaria de ônibus urbano – Padronização
    奶嘴Chupetas
    车辆用液化气无缝钢瓶Cilindros de aço sem costura, destinados ao armazenamento de gás metano veicular
    车辆用液化气无缝钢瓶Cilindros de alta pressão para armazenamento de gás natural veicular como combustível, a bordo de veículos automotores
    聚氨酯泡沫床垫Colchões e colchonetes de espuma fluxível de poliuretano
    车辆配件Componentes Automotivos
    摩托配件Componentes Automotivos de Motocicletas, Motonetas, Ciclomotores, Triciclos e Quadriciclos.
    成人自行车配件Componentes de bicicleta de uso adulto
    车辆液化气煤气配件Componentes dos sistemas de compressão de gás natural veicular e de gás natural comprimido
    车辆用液化气配件Componentes do sistema para gás natural veicular
    排气系统和燃料供给的组件Componentes dos sistemas de descarga e de abastecimento de combustíveis
    个人保护配件Componentes para Equipamentos de Proteção Individual (EPI) para Proteção Contra Quedas com Diferença de Nível – Cinturão de Segurança, Dispositivo Trava-Queda e Talabarte de Segurança
    绝缘导线Condutores isolados com policloreto de vinila (PVC), para tensões nominais de 450/750 V, sem cobertura, para instalações fixas
    玛钢配件Conexões de ferro fundido maleável para a condução de fluidos
    成人自行车龙头Conjunto de Direção (Guidão e Suporte de Guidão) de Bicicleta de Uso Adulto
    成人自行车刹车Conjuntos de freio de Bicicleta de Uso Adulto
    承认自行车车架和前叉Conjunto Quadro e Garfo de Bicicleta de Uso Adulto
    客运轮船Construção de Embarcações acessíveis para transporte coletivo de passageiros
    危险品容器Contentores intermediários para granéis (IBC) utilizado nop transporte de produtos perigosos
    一次性水杯Copos plásticos descartáveis
    成人自行车辐条Cordoalhas de Bicicleta de Uso Adulto
    电缆Cordões flexíveis com isolação extrudada de polietileno de clorossulfonado (CSP), para tensões até 300 V
    破碎机Disjuntores
    集装箱固定设备Dispositivo de fixação de contêiner
    儿童约束系统Dispositivo de retenção para crianças
    危险品运输大包装Embalagens grandes utilizadas no transporte de produtos perigosos
    危险品运输翻新包装Embalagens Recondicionadas Utilizadas no Transporte Terrestre de Produtos Perigosos
    危险品运输的出厂包装Embalagens Refabricadas Utilizadas no Transporte Terrestre de Produtos Perigosos
    太阳能热水装置Equipamentos para aquecimento solar de água
    巴西ICP标准数字鉴定设备Equipamentos de Certificação Digital Padrão ICP-Brasil.
    个人劳保-香蕉绝缘手套Equipamentos de proteção Individual (EPI) – Luvas Isolantes de Borracha
    个人劳保-表面颗粒过滤部件Equipamentos de proteção Individual (EPI) – Peça Semifacial Filtrante para Partículas
    车轴Eixo veicular
    安全或才运输包装Embalagem para transporte terrestre de fósforo de segurança
    乙醇灌装包装Embalagens destinada ao envasilhamento de álcool
    危险品运输包装Embalagens utilizadas no transporte terrestre de produtos perigosos
    爆炸性、可燃性气体粉尘电子设备Equipamentos Elétricos para Atmosferas Explosivas, nas Condições de Gases e Vapores Inflamáveis e Poeiras Combustíveis
    卫生监督电子设备Equipamentos Elétricos sob Regime de Vigilância Sanitária
    一次性输血、输液及输液泵系统Equipos de Uso Único de Transfusão, de Infusão Gravitacional e de Infusão para Uso com Bomba de Infusão
    稳压器Estabilizadores de tensão monofásicos, com saída de tensão alternada , com tensão nominal de até 250 V em potências de até 3kVA/3KW
    灭火器Extintores de incêndio
    城市轨道交通车辆生产Fabricação de Veículos Acessíveis de Características Urbanas para Transporte Coletivo de Passageiros
    高速路车辆生产Fabricação de Veículos Acessíveis de Características Rodoviárias para Transporte Coletivo de Passageiros
    多用电线电缆Fios, cabos e cordões flexíveis elétricos
    家用煤气灶煤气炉Fogões e fornos a gás de uso doméstico
    商业电炉Fornos elétricos comerciais
    微波炉Forno de micro-ondas
    火柴Fósforos de segurança
    插头状、盒装保险丝Fusíveis tipo rolha e tipo cartucho
    丰乳物质Implantes Mamários
    灭火器压力指示器Indicadores de pressão para extintores de incêndio
    家用开关和类似设备Interruptores para instalações elétricas fixas domésticas e análogas
    液压制动系统用油Liquidos para freios hidráulico para veiculos automotores
    天然、合成、半合成手术用或非手术用手套Luvas Cirúrgicas e de Procedimento Não Cirúrgico de Borracha Natural, Borracha Sintética e de Misturas de Borrachas Sintéticas
    奶瓶和奶嘴Mamadeiras e bicos de mamadeira
    家用液化气增塑PVC软管Mangueiras de PVC plastificados, para instalações domésticas de GLP
    学生课桌椅Móveis escolares – cadeiras e mesas para conjunto aluno individual
    成人用自行车辐丝头Niples de Bicicleta de Uso Adulto
    高压锅Panelas de pressão
    金属锅Panelas metálicas
    自行车脚蹬Pedal e Pedivela de Bicicleta de Uso Adulto
    大货车接头Pino-Rei para veículo rodoviário destinado ao transporte de cargas e produtos perigosos
    车载高空作业系统Plataformas elevatórias veiculares
    家用插头插座Plugues e tomadas para uso doméstico e análogo
    成人用自行车轮胎Pneus de bicicletas de uso adulto
    新轮胎Pneus Novos
    男用避孕套Preservativos masculinos
    运输车辆备胎Quinta-Roda Utilizada em Veículo Rodoviário Destinado ao Transporte de Cargas e de Produtos Perigosos
    承认自行车辐丝Raios de Bicicleta de Uso Adulto
    电子镇流器Reatores eletrônicos alimentados em corrente alternada para lâmpadas fluorescentes tubulares retilineas, circulares e compactas
    荧光灯整流器Reatores para lâmpadas fluorescentes tubulares
    液化气移动集装箱Recipientes Transportáveis para Gás Liquefeito de Petroleo – GLP
    电子记录器Registrador Eletrônico de Ponto
    液化气减压调节器Reguladores de baixa pressão para gases liquefeitos de petróleo (GLP) com capacidade de vazão de até 4 kg/h
    汽车轮毂Rodas Automotivas
    家用电器设备的安全Segurança de Aparelhos Eletrodomésticos e Similares
    婴儿自行车安全Segurança de bicicletas de uso infantil
    玩具安全Segurança em brinquedos
    一次性无菌注射器Seringas hipodérmicas estéreis de uso único
    固定集装箱安装服务Serviço de adaptação de dispositivo de fixação de contêiner
    加油站地下储油罐Tanque de armazenamento subterrâneo de combustível em posto revendedor
    危险品运输用罐体Tanques portáteis utilizados no transporte terrestre de produtos perigosos
    石化和类似产品液体储罐Tanques Aéreos de Armazenamento de Derivados de Petróleo e outros Combustíveis
    常见液体用碳钢管Tubos de aço-carbono para usos comuns na condução de fluidos
    汽车然后的地下管道Tubulação não metálica subterrânea para combustível automotivo
    集装箱车Veículo porta-contêiner
    商用通风系统台式、墙挂、立式Ventiladores de Mesa, Parede, Pedestal e Circuladores de Ar ou aparelhos comercializados para este fim
    车辆挡风玻璃Vidro de segurança laminado para pára-brisa de veículos rodoviário automotor
    车辆钢化玻璃Vidro de segurança temperado para veículos rodoviários automotor

    www .  inmetro.gov.br


    知识分享|FDA 制剂生产厂检查指南

    法规标准薛定谔的龙猫 发表了文章 • 1 个评论 • 1602 次浏览 • 2019-05-06 13:09 • 来自相关话题

    1.简介 

    该文件旨在为检查药品生产厂家提供一个总体性的指导,以决定他们是否符合药物生产的cGMP法规。该指南应该与IOM(Investigations Operations Manual,即检查操作手册),其他的药品检查指南,及法规符合性程序中的指导一起使用。在IOM的第十章中提供了一个检查指南清单,其中有: 
    (1)原料药检查指南 
    (2)高纯水系统检查指南 
    (3)药品QC实验室检查指南 
    (4)微生物药品QC实验室检查指南 
    (5)冻干注射剂检查指南 
    (6)清洁验证检查指南 
    (7)制药过程中的计算机化系统检查指南 
    (8)工艺验证总体原则指南 
    处方药和非处方药 
    所有药物的生产过程都必须遵循cGMP原则,否则依据FD&C 法令, 501(a)(2)(B)将认定其为掺假行为。必须提供处方药的记录以便按照FD&C 法令第704(a)(1)(B)进行审核。如果药物是NDA或ANDA范围内的OTC药物,FDA可以根据505(k)(2)进行记录的审核,复制和确认。然而,如果该OTC药物并没有在FDA注册申请,在依据Section 704 of the FD&C 法规进行检查时将不会从法律上要求工厂必须提供给检查官这些记录。尽管如此,所有的处方药和OTC 生产商必须符合cGMP的要求,包括涉及的记录。检察官应当把对记录的审核作为决定生产商是否符合cGMP要求的一部分。偶尔会有公司可能拒绝提供OTC的记录,因为并没有法定要求他们这样做。工厂虽没有法律义务去提供这些记录以供审核,但是这并不减轻工厂仍需符合501(a)(2)(B)cGMP的法定要求,其中包括对记录保持的要求。 

    如果一个工厂拒绝审核OTC的记录,检查官应当根据其他检查手段决定该公司对cGMP的符合程度。要把在检查处方药和非处方药时观察到的、发现的不遵循cGMP的地方援引到检查发现列表(即FDA-483)中。

    2.组织和人员 

    工厂必须有质量控制部门,其职责和权限应与CFR描述的一致。QC部门必须与生产部门保持独立,其职责必须有书面规定。要获取IOM中公司官员和其他关键人员的姓名,头衔和个人职责。 
    在制药工业,员工的教育背景和岗位培训对于产品的质量有着非常重要的影响。 
    报告工厂是否有正式的培训计划,并描述接受的培训类型。培训应当有文件记录 
    对每种生产的药品,QC都必须进行产品年度回顾,并有书面的年度回顾规程。详细审核这些报告。通过报告你将很快了解生产过程是否受控。报告必须要提供所有的中控或成品检测中失败的批次,和其他关键因素。调查所有的失败。 
    质量控制一定要对药品生产过程进行验证。审核并评估这些数据。

    3.建筑和厂房 

    审核工厂的建筑,尺寸,位置及其周围的环境。对所有的操作,包括对尘埃、温湿度和细菌的控制,一定要有充足的照明、通风、屏蔽和合适的物理屏障。高纯水、HEPA和压缩空气系统必须要有足够的蓝图。厂房必须要有足够数量的更衣室,卫生间和洗手设备。 
    工厂必须提供充足的空间存放设备和物料以防止下列操作出现混淆: 
     原辅料的接收,取样和储存; 

    生产或加工; 
    包装和贴签; 

    容器、包材、标签和成品的存放; 

    生产和实验控制; 

    4.设备 

    审核生产、加工、包装、贴签和实验室中所用设备的设计,产能,建造和位置。描述生产设备包括对操作规程进行简要描述。考虑使用照片,流程图和图谱实施书面描述的操作。 
    新设备一定要正确安装,并按设计进行操作。如果设备发生变更应决定是否需要FDA提前许可或对生产过程进行再验证。在使用前,设备一定要根据书面规程进行清洁。清洁必须被记录和验证。 
    设备不应对药品的成分、含量、质量和纯度产生不利影响。设备不得与用于生产的物料发生反应。同时,润滑剂或制冷剂一定不能污染药品。 
    设备的安装和位置应该便于清洗、调试和维护。同时应该能够阻止来自其他或先前生产操作的污染。设备必须有标识以注明清洁状态和内容物。设备的清洁和维护通常记录在一个放在现场的设备日志中。决定测量、称量或混合的设备是否有适当的产能和精度。如果设备需要校准,必须有书面校准规程和校准记录。 
     4.1组分和容器 
    检查仓库以确定组分、产品容器和包材是如何进行接收、鉴别、储存、使用、取样、检测、批准或拒收的。必须有书面规程来描述这些操作。对这个系统进行挑战以决定能否正确运行。如果组分的使用和储存采用计算机控制,必须要对程序进行验证。 
    接收记录必须可追溯组分的生产商和供应商。记录必须包含组分的名称,生产商的名称,供应商的名称(如果和生产商不同)以及送货商的名称。此外,还应包括接收日期、生产商批号、接收数量和公司指定的控制编号。 
    检查储存区的卫生条件,货物周转操作,复验日期和特殊的储存条件(避光、湿度、温度、空气等)。检查动物腺体和植物来源的组分未遭受虫害。 
    被啮齿类动物,昆虫或化学品污染了的组分或最终产品一定要有记录并提交予以没收。  
    即使公司计划自愿销毁产品也要收集证据。要警惕工厂里那些看起来无用或来源不明的但可能是新型原料药的组分、色素和食品添加剂。根据IOM中的《色素和添加剂状态表》查看色素是否经过批准用作预定用途,并在药品标签中作出声明。 
    组分的接收可能不止在一个地点。组分(包括研发实验室使用的组分)必须按照药品cGMP进行操作。确定组分接收后处于待验直至放行的标识方式。组分必须进行标识(待验、批准或不合格)。审核从待验挪走组分的准则并挑战这个系统。确定需要在储存区做的记录以便记录各组分在不同区域间的移动,还有不合格组分的处理措施。组分的容器应粘贴一个识别码,这个唯一的编码可追溯组分从生产商一直到成品使用的整个过程。 
    审核组分取样和检测的操作规程,以及经批准物料放行使用的流程。决定这些操作规程是否足够并被执行。 
    确定公司药品组分、容器、密封件和标签的存货系统的有效性和准确度。通过对一批组分进行称量,将结果与存货记录中的数量相比较以对存货记录进行挑战。记录中出现的严重偏离应当调查。 
    评估以下几个方面以确定公司所用的容器与密封件是否与产品相匹配,是否能够为药品提供足够的保护以阻止药品变质或污染,是否向产品释放物质或吸附产品,是否适合使用: 
    容器,密封件,绵纸,干燥剂等 
    检测和检查的内容(裂缝,玻璃微粒,物料的耐用性,膏管中的金属粒子,符合药典标准等) 
    清洁操作规程和容器的储存方式 
    预先印刷好的容器是按标签还是按容器控制?公司必须审核标签的准确性。 

    5.生产和过程控制 

    5.1关键生产步骤 
    生产过程每一个关键步骤应当由一个责任人负责完成,并由另一个责任人进行复核。如果是采用自动机器或电子设备控制,应当对其性能进行确认。 
    关键生产步骤包括组分的选择,称量,度量,和鉴别,以及添加操作。包括批记录中记录的偏差,混合时间和中间产品的检测,实际收率和理论收率的确定。这些生产步骤的记录要在操作时进行,不能提前或延后。 
    5.2设备标识 

    生产某一药品中使用的所有容器和设备都应始终有标识。标识应能够鉴别容器或设备内的内容物的批号和加工阶段。以前的标识应予以清除。批产品的处理和存放应能防止混淆与污染。 
    5.3在线和批量检测 
    为了保证产品的均一性和完整性,应当有充分的中控,例如片剂的重量和崩解时限的检查,液体灌装,混合的充分性,混悬液的均一性和溶液的澄清度。 
    确定现场是否有中控的检测设备并做了某项特殊的检测。警惕检测结果的提前记录如片重的测定。 
    大批量产品在检测完成前通常处于隔离状态直至放行到包装和贴标部门。然而,检测可以在产品包装完成后进行。 
    5.4 实际收率 
    确定是否有人员检查每批生产药品的实际收率与理论收率比较。在出现严重的未经解释的偏差时,决定是否有规程阻止嫌疑批次和相关批次的发放。 

    6.人员习惯 

    观察工厂人员的工作习惯。确定:他们操作时的工作态度和行为(粗心,懒洋洋的,不满等) 
    他们的着装(服装,大衣,衬衫和裤子,头套等干净与否) 
    对于给定的工作是否使用了正确的设备或是否采取了捷径(如:使用手和胳膊来混合或清空盛放药品组分的托盘) 
    是否有明显的书面或语言障碍影响他们的工作 

    7.片剂和胶囊 

    熟悉压片设备的型号和地点。设备可能包括旋转压片机,包衣抛光锅,冲子,冲模等。设备的建造和安装应当方便在每批结束后或在连续生产合适的间隔时间对其进行维护和清洁。如果可能,观察清洁操作以判定是否遵循清洁规程。 
    片剂的成分有活性成分(原料药),黏合剂,崩解剂,骨架和润滑剂。黏合剂加入到批中使片子成型。过多的黏合剂将会使片子太硬。崩解剂用于帮助片子在服用后崩解。骨架是能与活性成分相匹配的一种惰性物质,用于调整大小和重量。润滑剂促进粒子的流动,阻止黏附在打孔机和冲模的表面,帮助片子在从机器中分离。 
    片子和胶囊容易被空气污染因为需要对大量的干燥成分进行处理。为预防片子系统中的交叉污染,需密切注意设备的维护保养,清洁和安装位置,以及微粒和片子的存放。为阻止交叉污染,混合,制粒,干燥和压片应当处于独立封闭区域,使用各自的空气处理系统。确定需要采取的措施以阻止交叉污染。当怀疑交叉污染发生时,调查问题,并收集在线的样品和怀疑对象的正式样品。在工厂的生产中确定需要如何控制温度,湿度,粉尘收集。缺少温湿度控制将会影响片剂的质量。 
    观察设备的实际操作并决定是否药粉和制粒按照工厂的标准生产。混合过程一定要经过验证。干燥烘箱应有其独立的空气处理系统以防止交叉污染。工厂是否记录了干燥时间/温度以及保存含干燥失重测试结果的记录图表?审核生产或质量控制的在线测试。一些中间测试是片重,厚度,硬度,崩解和脆碎度。评估中控样品的处置方式。 
    胶囊有硬或软两种类型。他们被机器充填入粉末,液珠,或液体。工厂制造胶囊用药粉的过程与片子操作相同。确定使用的生产控制,在线测试,评估填充操作测试的结果的原则。 

    8. 无菌产品

    通常,无菌药品不包含活的微生物和热源。用于静脉注射,灌肠,眼科等的药物,要符合这个标准。另外,其他的剂型也会被标注为无菌。例如,用于刺伤或皮肤磨损的膏剂。 

    注射用药物一定要无热源,因为热源的存在会引起人体的发热反应。热源是微生物繁殖的产物。因此,在生产过程应该避免任何允许微生物生长的条件。热原可来自蒸馏器、储罐、盲管,管道的存水,或者来自容器、密封件和其他设备的表面污染。注射药物尽管没有任何热源的存在也会因为含有化学污染从而引起人和动物的发热。 
    检查前有许多优秀的参考材料需要回顾复习,如“无菌过程中无菌产品的生产指南”和热源雷氏药物科学的84章关于热原的部分。决定和估计所使用的操作规程以尽量减小无菌药品遭受微生物和微粒污染的风险。 
     8.1人员
    审核培训计划以保证从事生产和控制的人员具有与他们预定职责相适应的经验和培训经历。个人的无菌培训非常重要。职员一定要正确更衣并使用好的无菌技术。 
    8.2建筑 
    无菌药品的非无菌准备区域应当受控。参考CGMPR关于LVP的C章。然而,对拟定规定的偏离并不一定是对CGMP偏离。评估该区域的空气清洁度级别。可回顾联邦标准209E题为“洁净间和洁净区的空气尘埃粒子数”作为参考。观察处方配料区的配料操作或规程。警惕路线污染。确定准备区如何最大限度地减少交通和不必要的活动。确定灌装间和其他无菌区域的构造以消除可能被微生物和微粒污染的区域。例如,捕尘壁架,多孔表面等。确定无菌区域的清洁和保养方式。 
    8.3空气 
    药液灭菌前非无菌准备区或配料区的空气应该经过过滤以对微粒进行控制。无菌药品加工和处理的产品暴露区域,空气应该在正压下经HEPA过滤。 
    审核工厂的HEPA系统,决定是否有证明文件,DOP测试以及测试的频率 
    审核压缩空气系统和确定是否在使用点经过过滤以控制微粒。高效过滤系统和压缩空气系统应该被审核和评估。 
    8.4环境控制 
    一定要建立活性微粒和非活性微粒的规格标准。活性微粒的规格标准必须包含无菌加工过程和设备的空气和表面取样。审核工厂的环境控制项目,质量标准和检测数据。审核超限检测结果时确定工厂是否遵循了相关规程。同时,确定工厂的放行程序中是否包含对环境检测数据的审核。 
    注:在制备环境空气和表面取样的培养基时,要加入合适的灭活剂。例如,青霉素酶添加到培养基中用于监测无菌的青霉素操作和头孢菌素产品。 
    8.5设备 

    确定设备操作、清洁和保养方式。确定灌装间内设备的灭菌方式,灭菌循环是否经过验证。如果无菌性受到削弱,确定设备重新灭菌的操作方法。  
    确定使用过滤器的类型。确定使用过滤器的目的,以及如何进行过滤器的装配、清洁和损伤检查。微生物截留过滤器还需要确定是否已进行完整性测试。 

    9.注射用水 

    在生产无菌产品时的水要得到控制以保证它能达到U.S.P的要求。审核工厂注射用水的生产,储存,和分配系统。确定蒸馏机,过滤器,储罐和管道安装和运行不会对水造成污染。评估工厂能确保注射用水的质量的操作规程和质量标准。作为参考材料,在进行检查前可回顾“FDA高纯水系统检查指南”。 
    9.1容器和密封件 
    确定容器和密封件的使用和储存方式。确定清洁、灭菌和除热原是否充分,并已经过验证。 

    经验分享|数据可靠性审计/检查清单

    质量活动小懒虫 发表了文章 • 0 个评论 • 2204 次浏览 • 2019-03-04 12:23 • 来自相关话题

    表一:药品生产数据可靠性审计重点与缺陷 QC实验室 样品登记台账不完全,无取样记录带打印功能的天平未打印称量记录,记录没有存档 ...查看全部
    表一:药品生产数据可靠性审计重点与缺陷
    QC实验室
    • 样品登记台账不完全,无取样记录
    • 带打印功能的天平未打印称量记录,记录没有存档
    • 计算机化系统无系统权限和密码管理
    • 测试过程存在小试和试样、进行预测试
    • 同一样品多次测试,并未注明原因,未进行OOS调查
    • 调整HPLC的积分参数,系统适用性问题
    • HPLC无审计追踪功能,对数据的修改没有记录,或者审计追踪功能未开启或激活,审计追踪报告未审核
    • 测试时间和记录报告不匹配,修改系统时间
    • 电子版本和打印版本不一致
    • 同一张图谱用于不同批次产品
    • 删除数据并未解释,覆盖数据
    • 转移数据,并未保留原始数据
    • 使用不受控的批检验记录
    • 垃圾篓有报废的有效检验记录
    • 标准溶液、缓冲溶液等配置没有任何配置记录和信息
    • 恒温培养箱未审核温湿度历史数据,或无连续温度记录
    生产部门
    • 批生产记录不受控,可随意复制和更换
    • 使用非正式的批生产记录
    • 提前填写批生产记录
    • 未及时记录生产过程中的数据,补记录
    • 生产现场实际与批记录数据不一致
    • 生产批记录与实际设备产能不一致
    • 代替别人签字
    • 补签时间和日期
    • 数据转移没有过程记录
    • 工程部门
    • 关键设备文件丢失
    • 关键设备图纸丢失
    • 关键图纸与设备现场不一致
    • 公用系统设备现场数据与记录数据不一致
    • 现场设备运行参数与记录数据不一致
    • 设备预防性维修计划与实际执行不一致
    • 提前记录设备数据
    • 设备验证缺乏证明性文件
    仓储部门
    • 原辅料台账与成品数量不一致
    • 取样台账与实际现场物料不一致
    • 仓库温湿度历史数据与现场现实不一致
    • 个别物料没有物料信息
    • 特殊要求的仓库没有实时打印功能
    • 没有或编造成品退回记录
    QA部门
    • 未能提供完整的SOP清单
    • 提供了非现行版的文件
    • 部分文件无法提供
    • 同一版本号文件有两份,内容并不一致
    • 复印件与原件存在差异
    • 部分原始记录丢失
    • 无效数据没有解释原因
    • 批记录中部分项目没有复核
    • 没有提供部分支持性证明文件
    • 偏差没有关闭,但是相关批次已经放行
    检查清单:通用检查
    • 自检是否包括数据可靠性执行情况? 自检情况是否得到高层审核?  
    • 委托或采购活动是否签订质量协议或书面合同?
    • 该质量协议或书面合同是否包括数据可靠性的要求?
    • 该质量协议或书面合同是否明确涉及数据可靠性问题的双方职责?  
    • 是否对受托方或供应商数据可靠性执行情况进行定期审核?
    • 是否对所有涉及GXP  数据的员工进行数据可靠性相关的培训?是 / 否
    • 记录创建是否可追溯至创建人和创建时间?
    • 记录修改是否可追索至修改人、修改时间和修改原因?
    • 修改已输入的关键数据是否经过审批流程并说明理由?
    • 是否存在不同用户共用计算机化系统账户的情况?包括车间的工艺设备。
    • 涉及电子记录的计算机化系统是否具备审计追踪功能?
    • 当现存计算机化系统缺乏审计追踪功能而使用替代方法,比如日志、变更控制、记录版本控制或其他纸质加电子记录的组合来满足文档可追溯性的要求时(混合模式),是否建立了相应程序?  
    • 电子签名是否经过验证/确认?  
    • 是否存在使用个人手写签名的电子图片代替电子签名的情况?
    • 是否存在需要代替记录的特殊情况(例如:记录行为本身对产品或工作造成风险,如:在无菌操作区操作人员记录造成的生产线干扰)?
    • 已建立文件规定代替操作人员进行记录的程序、适用范围、相关操作人和代记录人?
    • 代替记录是否与操作同步进行?
    • 实际操作人员是否及时对记录进行签名复核确认?
    • 审计追踪功能或其替代方法是否被开启并激活?
    • 审计追踪功能或其替代方法是否被修改?
    • 是否对审计追踪或其替代方法进行定期审核?
    • 是否所有GxP相关的计算机化系统均进行系统访问权限管理?  
    • 系统管理员是否为数据利益相关方?
    • 是否存在原始数据从非正式记录转抄至正式记录的情况?
    • 计算机化系统的时间戳(时间/日期/时区)是否被人为篡改?
    • 是否建立规程或程序对计算机化系统的时间戳进行管理?
    • 当有多份相同信息被同步记录时, 是否明确定义哪一份为基准记录?  且不因个例,如偏差,而改变。
    • 是否已建立数据审核的书面规程,规定数据审核的范围(审核什么)、流程(怎么审核)、频次(隔多久审核),以及数据异常、数据错误或缺失的处理流程?  
    • 上述书面规程的建立是否基于风险管理原则?
    • 数据审核过程是否被记录,并经过审核与批准签名?  
    • 数据审核范围是否包括纸质数据和电子数据?  
    • 数据审核人员是否具备相应资质?  
    • 数据审核人员是否经过与审核内容相适应的培训?
    • 审计追踪、原始数据和元数据是否被审核?
    • 自检的范围是否包括审计追踪、原始数据和元数据的审核?
    • 是否只对动态数据的静态形式(如纸质打印记录)进行审核?
    • 是否已建立书面规程规定原始数据如何转换为真实副本?
    • 数据转换处理人员是否经过相关培训,并建立培训档案?
    • 原始数据及其真实副本、转换过程是否经过审核?
    • 是否将原始数据转换产生的真实副本及其转换过程纳入自检范畴?
    • 原始纸质记录转化为电子真实副本(如PDF文档)时,是否采取额外措施以防止电子真实副本被修改?
    • 原始数据转换为真实副本过程是否经过第二人复核或技术复核?  
    • 复核真实副本是否保留了原始记录的全部内容和含义?
    • 复核原始数据在备份过程中文件是否有损坏?
    • 上述复核过程和内容是否以适当的方式被记录?
    • 是否已建立书面规程规定原始数据及其真实副本的归档、备份与恢复、安全控制等流程?
    • 是否所有GxP相关的电子数据均进行备份?
    • 计算机化系统验证项目里是否包含了数据的备份和恢复过程的测试?  
    • 备份的电子数据是否定期测试或检查其恢复读取能力?
    • 数据恢复测试或检查方法是否写入相应SOP?
    • 数据恢复测试或检查过程及其结果是否被即时记录?
    • 归档和备份的电子数据在规定的留存期内是否可读取?
    • GLP相关的数据的归档人员是否为独立的利益不相关方?
    • 电子数据转换或转移过程是否被确认或确证,并记录?
    • 电子原始记录是否包含电子签名信息?
    • 电子签名信息在电子原始记录留存期内是否与记录关联并持续可读?如不因员工离职而失效。
    • 是否已建立书面规程规定记录销毁的范围、流程?
    • 色谱数据软件是否确认其自动积分的准确性?包括厂家提供的资质和证明。
    • 分析方法的开发是否考虑积分参数?
    • 需要手动积分时,手动积分的适用情况和积分方式是否在文件中明确规定?
    • 分析人员是否进行手动积分相关的培训?是否具备判断积分结果是否可靠,何时可以手动积分,如何积分等的能力?
    • 手动积分的适用情况是否经过论证,是否考虑不同分析人员分别手动积分的一致性。
     文件系统
    • 是否有文件编写、审核、批准和发放的书面规程?
    • 如何进行文件的修订、作废和撤回?
    • 是否保存了文件修订历史?
    • 是否有文件保存的规程?
    • 是否规定了保存时间?
    • 规定了失效期的API:效期后至少1年?
    • 规定了再检验日期的API:销售后至少3年?
    • 文件中修改处是否有日期和签名?
    • 修改后原文件是否仍可辨认?
    • 文件是否能够立等可取(复印件或电子文件均可)?
    • 是否建立了所有物料、中间体和成品的质量标准?
    • 是否建立数据管理相关的规程?数据管理规程的范围是否包括整个数据生命周期?该规程是否明确数据生命周期的各个阶段的管理?数据管理规程中的数据范围是否包括纸质记录、计算机化系统产生的记录、图片和录像、数据处理后的信息?
    • 偏差规程是否适用于数据可靠性问题引发的偏差处理流程?
    • 电子签名是否真实、安全?
     设备清洁和使用记录是否有主要设备使用、清洁、维修记录,包括以下内容:
    • 日期
    • 时间
    • 品名和批号
    • 行清洗的操作人员
    • 进行维修的操作人员
     原材料、中间体、成品、标签和包装材料每批货物记录应包括以下内容:
    • 生产厂/供应商名称
    • 品名和数量
    • 供应商控制号和标识号
    • 到货编号
    • 到货日期
    • 检验结果和结论
    • 使用记录
    • 按质量标准对标签、包装材料进行审核
    • 最后的放行或拒绝决定
    • 是否有标准标签样本?
     主生产指令
    • 每个中间体/成品
    • 是否都有编制主生产指令
    • 编写日期
    • 签名
    • 由质量部门单独核对
    主生产指令是否包括以下内容:
    • 品名及文件索引号
    • 完整的原材料清单
    • 使用数量或计算数量的准确说明
    • 生产地点和使用的主要设备
    • 详细的生产指令,包括顺序、参数范围、取样指令、中间控制、生产时限、预期收率、贮存指令
      批生产记录
      • 发放批生产记录之前,是否检查版本是否正确?
      • ·中间控制/化验室检验结果
      • ·实际收率,若适用
      • ·包装和标签描述
      • ·偏差/调查
      • ·放行检验结果
      • 批记录是否有独一无二的批号(连续生产不适用)
       批记录应包括以下内容:
      • ·日期和时间
      • ·主要设备名称
      • ·使用的原材料名称
      • ·实际结果
      • ·取样情况
      • ·操作人员签名
       化验室记录化验室记录应包括以下内容:
      • 取样描述:品名、批号或代号、取样日期、数量
      • 检验方法
      • 所用的标准品、试剂、标准溶液,应能追踪
      • 所有原始数据的完整记录
      • 所有计算记录
      • 检验结果说明:是否符合质量标准
      • 化验员签名、日期
      • 复核者签名
      其它应保存的记录
      • 检验方法的修改
      • 化验仪器的检定
      • 稳定性实验
      • OOS调查
       批生产记录审核
      • 是否建立了批生产(分析)记录的审核规程?
      • 质量部门是否审核了关键的批生产(检验)记录?
      • 是否在放行前进行审核?
      • 批记录审核时,是否审核了所有的偏差调查和OOS结果调查?
      • 所有中间体运至本公司控制范围以外时,是否由QU部门放行?

       
      【本文来源:GMP办公室】

      国家药监局公布5家进口医疗器械境外生产现场检查结果

      质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2310 次浏览 • 2019-01-22 14:04 • 来自相关话题

      2018年,国家药品监督管理局组织对美国、德国、意大利等9个国家的26家进口医疗器械生产企业进行了境外生产现场检查,并于近日公布了吉卢比有限责任公司等5家企业的检查结果,其余厂家检查情况将陆续公布。对5家企业执行中国医疗器械生产质量管理规范存在的问题,国家药品 ...查看全部
      2018年,国家药品监督管理局组织对美国、德国、意大利等9个国家的26家进口医疗器械生产企业进行了境外生产现场检查,并于近日公布了吉卢比有限责任公司等5家企业的检查结果,其余厂家检查情况将陆续公布。对5家企业执行中国医疗器械生产质量管理规范存在的问题,国家药品监督管理局已要求企业落实整改措施并提交整改报告。
         开展进口医疗器械境外生产现场检查,是国家药品监督管理局落实“四个最严”要求、履行监管职责的重要手段。国家药品监督管理局将按照《药品医疗器械境外检查管理规定》,继续做好医疗器械境外检查工作,持续推动进口医疗器械境外生产企业符合中国法律法规,进一步保障进口产品安全、有效。
      具体问题如下: 
      NO.1
      现场检查发现的主要问题:

      现场检查共发现6项缺陷: 
      1、公司由管理者代表组织实施管理评审,而非企业负责人。
       2、洁净室检测报告(VR5005008,2018.6.13)存在微粒超对Becton Dickinson and Company境外生产现场检旨;
      2号厂房55、P98、p99、P100、P101位置超出CLASS8规结果通报.png采取后续措施并确认是否对产品造成影响。 
      3、未考虑真空采血管中国注册产品技术要求与英国标准对真空度要求的差异并及时开展设计变更,如YZB/BDP 010-2013及YY0314-2007中规定抽吸体积偏差士10%,公司设计文件中规定偏差为正10%,负19%,存在不一致。 
      4、企业未对生产厂房与外界静压差设定的有效性进行验证。 
      5、相关文件在文件系统中不能有效关联,如生产批号6166824产品的DHR记录与计算机系统记录未体现有效连接;BD公司总部文件、预分析系统文件以及BD普利茅斯文件之间联系不够明确。 
      6、企业对阳性检验进行了控制,但阳性菌接种过程未在负压条件下操作。 
      处理措施 
      对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
        
      NO.2
      现场检查发现的主要问题:
       
      现场检查共发现8项缺陷: 
      1、质量手册等文件未包括中国医疗器械生产质量管理规范及相关附录的要求,CTR产品技术主文档未识别中国行业标准YY0762-2017《眼科光学囊袋张力环》。 
      2、PMMA产品文件要求每个抛光瓶中的CTR不得超过60个,但记录中未见数据或未实施相应的控制措施;查看批号PR1600007180的生产记录显示,第二次水合/萃取的时间为74小时32分钟,与文件(A301000009)规定的该时间限度24-72小时不符。 
      3、未建立留样管理程序,无原材料、成品留样。 
      4、编号为N16-018的偏差处理报告起因是纯化水微生物限度超标,调查结果为取样口连接的软管浸没在水槽中被污染,采取纠正措施后重测合格,但未按程序要求采取预防措施,如修订相应文件规定软管放置方式、培训相关员工等。 
      5、未制定洁净区内使用工作鞋的清洁规程和要求,也未提供其表面微生物含量、尘粒等监测数据;PMMA生产线转运待灭菌及灭菌产品用的白色网袋(sterilization net)重复使用,无清洁及监测措施。
      6、公司规定洁净区控制温度为19-23℃,查看PM333空气净化系统的监控数据,2018年7月以来,每天都发生温度超过23℃的情况,但公司无报警,也无处理措施。 
      7、2017年3月对纯化水系统进行了监测,提供了测试报告,但未按文件要求(AR01000025)进行汇总和分析。 
      8、CTR待灭菌的半成品已完成内包装,但检测产品灭菌前生物负载时,只将产品从内包装中取夹出制备成检验用样品,未监测并提供内包装的生物负载数据。 
      处理措施 
      对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作个
      日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。|如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
        
      NO.3
      现场检查发现的主要问题:
       
      现场检查共发现4项缺陷: 
      1、公司未识别中国法规,也未进行法规差异性的对比。 
      2、打磨车间发现2台分析天平未在回零状态也未标识异常状态,且工作台面不符合要求。 
      3、洁净室菌落检测报告存在超出规定行动限情形,如Floor contact plates 区域行动限50cfu/25cm2,位置为0041934/107实测值64cfu/25cm2,位置为0041934/109实测值66cfu/25cm2;另外Active Air Samples区域行动限50cfu/25cm2,位置为0041934/178实测值333cfu/25cm2,发现超标后公司仅关注后续清洁检测情况,未采取控制措施。 
      4、未考虑中国注册产品技术要求与英国标准的差异并及时开展设计变更,如材料化学、轴线偏离等性能要求,光焦度测试的偏差等内容。 
      处理措施 
      对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
        
      NO.4
      现场检查发现的主要问题:
       
      现场检查共发现2项缺陷: 
      1、编号Qw41/01/05/18的膝关节假体产品髋臼内杯部件的环氧乙烷灭菌确认报告(含EO解析过程)显示:对于在灭菌供方-Rose处进行的环氧乙烷解析过程,确认结果为分两阶段实施解析,第一阶段(强制解析)控制参数确定为22-54小时、45-53℃、换气次数≥7次,第二阶段(库房解析)控制参数确定为7天、18-19℃、换气次数2-3次。查阅同灭菌供方约定执行的EO灭菌流程控制文件(编号B01,e版),其中仅规定了第一阶段的解析控制要求,未明确需进行第二阶段库房解析(查阅近两年实际执行中供方灭菌后产品返回接收时间均大于以上两阶段解析最大时间之和,但未能提供库房解析阶段时间、温度及换气次数等控制参数的记录),对该外包过程的采购控制要求不完整。 
      2、用于膝关节假体产品半月板假体部件生产的CNC数控加工中心(编号:FA202)含三坐标测量仪测试功能,在该设备上对半月板假体按首、末件及每加工6件检验1件的频次对产品尺寸实施检验,且后续不再另行安排假体尺寸项目的检验。该设备测量功能的校准周期设定为5年(上次校准日期为2015年11月19日),而用于其他产品/部件检测的专用三坐标测量仪校准周期则为3个月。该设备生产、检验系统为一体设计,如整体数据偏离则会导致产品尺寸失准,该设备的校准周期设置不合理。 
      处理措施 
      对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。
        
      NO.5
      现场检查发现的主要问题:

      现场检查共发现3项缺陷: 
      1、循环上皮细胞采样针产品生产过程包括PBS 缓冲液灌装等无菌加工过程,企业可提供无菌加工过程确认文件(含过程物料的湿热灭菌过程确认文件、包装材料的辐照灭菌过程确认文件、无菌加工生产环境控制及监视验证文件、生产模拟试验结果等),但其中生产模拟试验方法为:三个批次(各100只,为正常生产批次数量)生产产品全数委托具相应资质检测机构进行无菌检测,未采用ISO13408.1(YY/T0567.1)要求优先采用的培养基模拟灌装试验方法,经验证的培养基对于无菌生产过程中可能存在微生物的促生长性决定了:培养基模拟灌装试验显然较企业现生产模拟试验对无菌加工过程有效性的证明力更强,且现采用生产模拟试验的产品数量(共300只)不足以支撑产品无菌结论,企业无菌加工过程确认不充分; 
      2、在原材料仓库查见产品初包装用玻璃管为非密封普通包装,而该物料经湿热灭菌后直接进入A级区域,未采取适宜的微粒控制措施; 
      3、企业配备有采样针刚性、韧性试验仪器及粗糙度样块,但未明确以上检验器具的校准周期。 
      处理措施 
      对于上述缺陷,你公司有责任对其产生的原因进行调查和确认,并尽快进行整改。请在收到此报告50个工作日内,以书面形式(中英文)告知整改情况,包括针对每个缺陷所采取的纠正措施和预防措施,并附上相关文件。如限定时间内无法完成整改措施,必须陈述逾期理由及计划完成时间。

      分享|GMP检查工作指引

      质量活动加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 1921 次浏览 • 2019-01-05 15:38 • 来自相关话题

      药品生产环节随机抽查工作指引      一、总  则 (一)主要法律依据     1.《中华人民共和国药品管理法》;     2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》;     3.《国务院关于加强食 ...查看全部
      药品生产环节随机抽查工作指引
           一、总  则
      (一)主要法律依据
          1.《中华人民共和国药品管理法》;
          2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》;
          3.《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》:
          4.《药品生产监督管理办法》;
          5.《药品生产质量管理规范》(2010年修订);
          6.《药用辅料生产质量管理规范》;
          7.《医疗机构制剂配制质量管理规范》;
          8.《医疗机构制剂配制监督管理办法(试行)》;
          9.《加强药用辅料监督管理的有关规定》:
          10.《河北省药品生产日常监督管理办法(试行)》;
          11.其它有关法律、法规、规章和规范性文件。
      (二)检查的分类
      药品生产随机检查分为常规检查和有因检查。 
        常规检查包括日常现场检查、跟踪检查、专项检查。
      跟踪检查,是指有计划地对药品生产企业GMP认证后进行的检查或对企业缺陷整改后的检查。
      专项检查,是指有计划地按剂型、药品类别或品种等对相关药品生产企业进行的检查。 
      有因检查,是对举报投诉、药品质量抽查不合格、严重药品质量事故等情况有针对性的实施检查。 
      跟踪检查、专项检查应预先制定检查方案,明确检查企业、检查人员、检查时间和检查内容,并预先告知被检查企业。有因检查可采用飞行检查方式,飞行检查预先不告知被检查企业。
      随机检查可根据风险情况进行全面检查或重点环节、重点品种、重点内容检查。
      本《工作指引》内容含括医疗机构制剂和药品不良反应报告的随机检查。
      (三)检查职责和人员要求
      1、日常监督现场检查实行检查组长负责制。检查组长对具体检查工作负总责,检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应至少由2名执法人员组成。
      2、检查人员应符合以下要求:
      (1)检查人员应遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是;应熟悉掌握国家有关药品监督管理的法律、法规和有关要求;
      (2)了解所检查产品的有关技术知识,熟悉相关质量标准;
      (3)具有较强的沟通能力和理解能力,在检查中能够正确表述检查要求,能够正确理解对方所表达的意见;
      (4)具有较强的分析能力和判断能力,对检查中出现的问题能够客观分析,并作出正确判断。检查人员应对检查过程中所涉及的被检查企业技术资料和商业秘密保密。
      检查组长作为现场检查工作第一责任人,除应具备检查员的基本条件外,还应具有较强的组织协调能力,能够合理安排检查分工,控制检查进度,按照计划组织完成检查任务。
      (四)随机检查方式
      1、人员询问
      (1)检查人员应积极与企业管理层沟通,通过了解企业发展历史、质量管理体系近期运行状况和产品市场情况,分析判断企业运行中是否存在问题、存在哪方面问题、当前急需解决哪些问题等。
      (2)与企业中层和特殊岗位人员的沟通,可采取面对面交流的方式。通过谈话来判断人员能否承担该岗位赋予的相应职责。对于不了解、不熟悉、不能行使职权的或由他人代答的,应视企业整体情况提出人员调整要求。
      (3)对于现场检查中发现的问题,应耐心、认真地与企业沟通交流,协商整改要求和时限。一般情况下,在与企业取得一致意见后,应根据确定的检查意见客观、详细地进行如实记录。
      2、资料检查
      资料检查可从下列五方面入手:
      (1)检查文件中涵盖的质量管理体系过程,判断质量管理体系的全过程是否都已被识别。结合关键风险点的分析及企业的风险管理报告,判断企业是否已准确识别全部的关键过程(关键工艺、关键设备、关键参数)和特殊过程。
      (2)检查对识别出的过程是否都已形成控制文件,判断文件内容是否覆盖了过程的全部,是否有具体操作规程,是否具备可操作性,同时关键过程和特殊过程的控制文件是否与过程确认的结果相一致。
      (3)检查文件规定的内容,判断是否与现场观察的实际情况相一致。
      (4)检查文件间的关联性,判断文件要求是否能够满足企业和产品的特点,重点关注关键过程和特殊过程的执行情况。以及企业风险管理报告中所列举的各项风险控制措施是否已在生产全过程予以实施。
      (5)检查各项记录间的可追溯性,判断能否根据各项记录的相互关系完成产品生产过程的追溯。
      在资料检查中,对于记录样本的选取可关注以下六个方面:
      (1)在较短时间内,通过现场检查对企业质量管理体系运行状况作出整体评价有一定难度,所以在检查质量(批生产及检验)记录时,应充分考虑企业生产周期、近期运行状况和本次检查目的、已查内容。一般情况下,应选取相似条件下的两份以上同种质量记录。
      (2)现场监督检查是抽样式检查,为如实反映当时的客观情况,文字记录应尽量选择与检查时间距离较近的进行抽样。一般可选取现场检查前一季度内的记录,或选取现场检查前最近一个生产周期的记录。
      (3)确定检查产品范围时,应覆盖企业所有已取得药品注册证书的产品;在检查时间有限的情况下,一般应选取企业生产量较大或者风险程度较高的一个或多个产品进行检查。
      (4)当同次检查中涉及一个产品的多个过程记录时,还应充分考虑记录的可追溯性和真实性,围绕同一产品批号展开检查。根据文字记录的索引关系,判断产品质量全过程的追溯能否实现。
      (5)检查文字记录的内容与质量控制要求的一致性,记录中的数据应与根据记录判定的结论一致。记录内容应能详细、如实反映质量控制过程的原始状态,必要时可要求实际操作。
      (6)检查文字记录时,如发现两份相似条件下的同种记录存在数据差别较大的情况,应补充选择相似条件下的同种记录进行确认,同时询问出现差别的原因。对于已能清晰反映检查结果的,一般不扩大记录样本的选取数量。
      3、现场观察
      根据产品工艺的不同,现场观察可包括原辅料库、药包材库、成品库现场,一般生产区、洁净生产区现场及物料、中间品、成品检验现场等。
      (1)根据生产流程查看生产现场布局是否合理,有无反复交叉、往复的情况。生产场地的整体规划与生产情况(生产量和销售量)是否匹配。
      (2)正常生产车间是否整洁、条理,设备、场地实际状况与记录或文件是否一致。
      (3)观察生产人员、检验人员操作是否熟练,生产能力与实际生产、销售情况是否匹配。可以适时地询问员工操作要求,判断是否与文件规定一致,是否与现场操作一致。
      (五)随机检查计划
      1、根据药品生产质量状况和风险评估情况,市、县(区)局应制定年度随机检查计划。
      2、市、县局应根据本辖区随机检查情况,对发现的问题进行分析,提出监管措施,并对本年度有关情况进行总结,重大问题随时报告。
      3、随机检查计划内容至少应包括:实施各类检查的具体企业名单、目的、检查的方式方法、检查责任人、重点检查内容、检查的时间安排和频次等。
      4、制定年度随机检查工作计划和实施监督检查时,应尽可能与各种其它检查相结合,避免重复或过多检查。
      5、应视具体情况及企业的量化分级确定随机检查类别、检查方法及检查频次。
      (六)随机检查重点
      按照《药品生产质量管理规范》及其附录要求,根据对影响产品质量因素(制度、人员、物料、设备、生产、检验)的变化情况及既往检查情况,确定本次检查重点(可以是动态生产环节或既往批次静态全过程)。
      1、重点环节:
      (1)关键人员(企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量授权人、QA、QC的变更、培训、履职情况)。
      (2)原辅料(供应商审计、原辅料购进票据、检验、委托检验、放行)。
      (3)生产管理(药品质量标准执行、生产工艺控制、防止污染和交叉污染的措施、生产过程的物料标识、物料平衡、中药前处理和提取、药品生产关键质量控制点在线监控、批生产记录等)。
      (4)检验放行(全检能力、成品检验原始记录、全项检验报告、放行审核记录)。
      2、重点品种:
      (1)基本药物;
      (2)主打产品;
      (3)含贵细药材和特殊药品成份(尤其是麻黄碱复方制剂)品种;
      (4)成份多工艺繁的品种、质量标准不完善容易掺杂使假的品种;
      (5)抽验不合格的品种;
      (6)停产半停产品种;
      (7)直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的品种;
      (8)委托检验的品种;
      (9)质量风险排查中认为存在潜在质量风险点的品种。
      3、重点企业:
      (1)生产高风险产品(注射剂、疫苗、血液制品、生物制品)、特殊药品和基本药物及配置眼用制剂的;
      (2)委托(受托)生产和委托检验的;
      (3)因兼并、改制、重组等组织机构和主要管理人员发生重大变化,以及生产、质量管理关键岗位人员变动频繁的;
      (4)停产、半停产状态的;
      (5)直接影响药品质量的关键设施、生产工艺发生变化的;
      (6)质量抽验不合格或存在重大药品质量安全隐患的;
      (7)未建立药品不良反应报告制度以及发生严重不良反应或群体不良事件的;
      (8)分级分类排名靠后及诚信等级差的企业;
      (9)有重大违法违规行为被行政处罚的,或近期有群众举报并经查属实立案处理的;
      (10)产品低于成本价消瘦或低价中标的;
      (11)上年度监督检查中发现存在风险隐患较多的,或被列入药品安全“黑名单”的;
      (12)其他存在药品质量风险情形的。
      (七)建立随机检查档案
      市、县两级食品药品监督管理局应如实记录随机检查情况,按照一证一档的要求,建立药品生产企业随机检查管理档案,如实收集和保存随机检查情况。
      随机检查档案包括:
      1、药品生产企业基本情况、年度日常监督检查情况、产品质量监督抽查情况、不良反应记录等;
      2、《药品生产许可证》核发、换发、变更、缴销等相关资料; 
      3、药品生产企业质量和生产管理部门负责人变更备案资料; 
      4、药品GMP认证后,生产工艺及关键设备、设施变更的批文或备案资料; 
      5、药品委托生产审批资料,委托检验备案资料; 
      6、药品GMP认证检查报告及企业整改报告; 
      7、跟踪检查、专项检查的检查记录和整改情况,书面调查的有关记录; 
      8、举报、投诉调查记录; 
      9、重大药品质量事故调查处理报告; 
      10、药品质量抽验及缺陷产品收回情况; 
      11、违法违规行为被查处的情况; 
      12、企业风险评估报告。
          二、随机检查实施步骤及方法
      (一)检查前的准备工作
      1、根据既往检查和企业报送资料的情况,了解企业近期生产经营状况,既往检查发现问题及整改情况,包括最近一次接受GMP检查中缺陷项的落实整改情况等。
      2、查阅拟检查产品相关资料,如产品注册证、处方、工艺规程及质量标准等,分析企业产品及生产过程的关键风险点。
      3、确定检查时间、检查分工、检查进度。当检查项目互有交叉重叠时,一般由与检查内容关系最直接的检查人员负责检查。
      4、检查组编制现场检查方案(应包括检查目的、检查方式、检查范围、检查时间、检查进度、检查内容、检查分工等)。现场检查方案必要时应经检查派出机构审核。
      5、联系被检查企业,通知检查相关事宜(突击检查方式不适用)。
      6、准备监督检查需要的相关检查文书。必要时,准备照相机、摄像机等现场记录设备。
      (二)随机检查执行步骤
      1、进入企业现场后,向企业出示执法证明;告知企业本次检查的目的、依据、流程及纪律。依据《药品生产质量管理规范》实施的检查,应按规定召开首(末)次会议。
      2、与企业相关人员进行交流,了解近期生产、经营状况及质量管理体系运行、人员变化情况。
      3、在企业相关人员陪同下,分别对企业保存的文字资料、生产现场进行检查。
      4、检查工作应主要围绕检查方案中设定的检查内容开展。对于检查的内容,尤其是发现的问题应及时记录,并与企业相关人员进行确认。必要时,可进行产品抽样或对有关情况进行证据留存或固定(如资料复印、照相、摄像及现场查封等)。
      5、检查组长可选择适当时机召集检查员汇总检查情况,核对检查中发现的问题,讨论确定检查意见。遇到特殊情况时,应及时向检查派出机构主管领导汇报。
      6、与企业负责人沟通,通报检查情况,核实发现的问题,告知整改意见。
      7、填写监督检查情况记录文书,检查记录应全面、真实、客观地反映现场检查情况,并具有可追溯性(符合规定的项目与不符合规定的项目均应记录);检查结果和意见应明确,并要求企业负责人在检查记录上签字确认并盖章。监督检查情况记录文书应一式两份,检查单位和企业各留存一份。
      8、企业人员拒绝签字或由于企业原因而无法实施检查的,应由2名以上(含2名)检查人员注明情况并签字确认。
      9、对于在现场检查中发现的问题,应书面告知本次监督检查的意见,明确整改要求及整改时限。
      10、对于需要进行整改的,通常情况下应在与企业沟通的基础上,确定整改要求和时限,并在规定的时限内督促企业完成整改。跟踪检查需要在现场完成的,应按上述要求和手册(包括检查前准备)安排复查工作。涉嫌违法违规的,按规定移交稽查部门。
      11、将日常监督现场检查材料、企业整改材料及跟踪检查材料,归入日常监督管理档案,并及时将检查情况录入有关监管信息化系统。
      (三)随机检查方法
      随机检查可视实际情况确定检查范围、内容、重点、和方式。
      1.调阅生产或检验台帐,确定检查药品批号;
      2.调阅批生产记录、核查相关资料,顺序可以为:批生产记录→生产指令→工艺处方规定→原辅材料来源→进厂检验→入库验收→车间领料→投料→半成品→成品检验→入库→产品放行→产品销售;
      3.生产车间动态或静态检查(根据工艺规程,需重点检查的关键工艺、关键设备及关键参数);
      4.公用系统(空调、制水、压缩空气)的检查;
      5.物料及成品库房的检查;
      6.质量控制实验室的检查;
      7.完成药品生产企业随机检查报告,就发现的问题向企业进行说明,并要求企业按时上报整改报告。
       (四)检查结果风险评估
      现场检查结束后,检查组长召集检查员汇总检查情况。对检查中发现的问题,结合其出现频率(可能性)、严重性、可检测性逐一进行风险评估,按照风险等级高低依次评定为:严重风险隐患、较大风险隐患、一般风险隐患,并讨论确定整改要求。检查发现的问题风险等级可以参照以下原则评定:
      1、符合以下情形之一的即构成严重风险隐患:
      (1)药品对使用者可能造成严重危害;
      (2)严重违反药品监管法律法规,给监管造成严重负面影响;
      (3)与药品GMP要求有严重偏离,给产品质量带来严重风险;
      (4)有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为;
      (5)存在多项关联主要缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行;
      (6)一年内在国家总局组织的药品抽验中有3个及以上批次不合格;
      (7)发生严重药品不良反应事件或群体性不良反应事件。
      2、符合以下情形之一的即构成较大风险隐患:
      (1)与药品GMP要求有较大偏离,给产品质量带来较大风险;
      (2)明显违反药品监管法律法规,给监管造成较大负面影响;
      (3)不能按要求放行产品,或质量受权人不能有效履行其放行职责;
      (4)存在多项关联性一般缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善;
      (5)一年内在国家总局组织的药品抽验中有2个批次不合格。
      3、符合以下情形之一的即构成一般风险隐患:
      (1)偏离药品GMP要求,存在多项一般缺陷;
      (2)违反药品监管法律法规,给监管造成负面影响。
      4、风险评估报告
      根据随机检查情况,每季度对发现的问题进行一次汇总分析和风险评估,向上一级食品药品监督管理部门报送本辖区《药品生产质量风险评估报告》,发现重大问题的应随时报告。
      《药品生产质量风险评估报告》内容包括:随机检查的基本情况、发现的主要问题、检查结果的处理情况,针对发现问题采取的防控措施等。
      (五)对问题的处理及复查
      1、发现被检查单位有违反《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》等法律法规,视情节程度,依法给予警告、责令限期改正及相关处罚。如企业出现的问题性质轻微,能立即纠正的,检查人员可根据现场情况,对企业提出整改要求,并在现场监督企业立即纠正;如企业出现的问题性质严重,直接对产品质量造成重大影响,需要立即整改的,检查人员应要求企业立即开始整改,其他需要企业限期整改等情况,检查人员应根据现场情况,制作检查情况记录和检查意见,书面明确整改要求及整改期限,如现场发现涉嫌违法行为,做好现场取证(拍照、扣押产品、票据等)和证据保存工作,并做好案件、证据的移交工作。
      2、如果检查中发现的问题涉及企业既往生产的产品,检查员应充分考虑该问题对既往产品的影响,并视情况采取监督抽验、对企业产品实施先行登记保存等措施;如果出现的问题较为复杂,或企业出现的违法违规情况涉及或可能涉及到企业在审项目,检查单位应及时将相关情况通报相关审查单位。
      3、现场检查结束后,对于检查中发现的问题,检查单位视现场情况、企业整改情况以及对企业既往的监管情况,在后续监督检查中可综合采取以下措施:
      (1)对企业整改情况进行现场复查或资料审查; 
      (2)要求企业加强产品自检、将产品送食品药品监管部门认可的第三方检测机构检测;
      (3)列为重点监管企业、加强日常监督检查、增加监督检查(突击检查)频次、列入重点抽验计划;
      (4)要求企业定期汇报质量管理情况;
      (5)约谈法定代表人(企业负责人)或对企业负责人进行诫勉谈话;
      (6)视情形上报省局,并建议在一定范围内予以通报(通过监管工作会发布情况通报或通过电视台、电台或网站等媒体发布警示公告);
      (7)对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的,应视情节严重程度要求被检查企业限期完成整改,并依据《药品管理法》第七十九条进行处理。对存在质量风险的药品实施召回;情节严重的,报请省局收回全部或相应生产范围的《药品GMP证书》。
      (8)对构成严重风险隐患或较大风险隐患,不符合《药品生产质量管理规范》的,且有证据证明可能影响药品质量,应对涉及的库存药品依法进行暂控, 并抽样检验。
      (9)有充分证据证明影响药品质量的,立即对库存药品进行封存,依法处理。
      (10 )纳入药品生产等级信用“黑名单”。
      三、检查重点和指导原则
      本指导原则是药品生产随机检查的通用要求(含括医疗机构制剂和药品不良反应和监测内容。),列举了药品生产随机检查的重点环节,未涵盖药品生产的全部法规要求,检查人员可以根据随机检查的具体药品类别和检查重点,有选择地参考使用。
      (一)资质证照合法性
      企业应保持资质的一致性。一是企业实际生产药品的场所、范围等应与药品生产许可证和GMP认证证书内容一致;二是企业在生产许可证和GMP认证证书有效期内,生产条件、检验手段、生产处方工艺发生变化的,应按规定许可备案;三是所生产的药品应获得有效的《药品注册批件》;四是药品委托生产、接受委托生产应取得有效的《药品委托生产批件》。
      1.许可证合法性
      2.药品批准证明文件合法性
      3.药品GMP证书合法性
      (二)机构和人员
      企业应设立独立的质量管理部门、履行质量保证和质量控制的职责;生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人资质应符合要求,能按主要职责各司其职;培训记录内容应完整、并与岗位要求适应,高风险操作区工作人员应接受专门的培训。
      1.组织机构
      2.岗位职责
      3.人员配置
      4、人员卫生管理
      5.培训
      (三)厂房设施
      1.厂房设施变更
      2.高活性产品生产厂房
      3.生产区布局
      4.仓储区
      5.空气净化系统
      (四)设备管理 
      1.设备安装、使用、维护、维修
      2.设备确认
      3.设备清洁和清洁验证
      4.校准
      5.制药用水
      (五)物料与产品
      确保药品生产所用的物料(原辅料、与药品直接接触的包装材料)应当符合相应的质量标准。一是企业应建立供货商档案,索取相关资质材料,重要原辅料应现场审计;二是企业应建立和保存物料正确接收、贮存、使用和发放的操作规程及记录。
      1.物料供应商评估
      2.物料接收和储存
      3.物料和产品放行
      4.产品发运、退贷与召回
      (六)确认与验证管理
      企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。
      1.验证总计划
      2.验证和确认实施
      (七)文件管理
      1.文件格式、内容和管理流程
      2.记录
      3.电子数据处理系统
      (八)生产管理
      企业应按照批准的工艺规程和操作规程生产达到规定质量标准的药品。一是企业应建立详细的工艺规程,生产过程原始记录应完整和准确;二是企业划分产品批次应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性;三是企业应保障药品生产过程洁净度要求,尽可能采取措施防止污染和交叉污染。
       1.生产工艺控制
      2、生产工艺规程
      3.批生产(包装)记录
      4.生产工艺验证
      5.生产现场管理
      6.委托生产
      (九)质量控制实验室管理
      企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。应具备与生产药品品种相适应的检验能力。一是质量控制实验室人员应具有相关学历并经实践培训通过考核具备相应检验能力;二是企业应具备必备的检验设备,药典标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质,并在计量检定或校准的法定有效期内使用;三是企业委托检验应检查受委托检验机构资质,并签订委托检验合同或协议。
      1.质量控制实验室布局
      2.质量控制实验室文件管理
      3.质量标准
      4.检验记录
      5.取样
      6.关键物料和产品的检验项目和方法
      7.检验方法验证和确认
      8.留样管理
      9.检验结果超标(OOS)调查
      1 0.实验室物料管理
      11.持续稳定性考察
      12.委托检验
      (十)质量保证要素
      1.变更控制
      2.偏差处理
      3.纠正措施和预防措施
      4.产品质量回顾分析
      5.投诉、召回与不良反应报告
      【本文来源:GMP办公室】

      分享|医疗器械飞检不合格案例及关键审查点--产品设计和开发篇

      质量活动风清飞扬 发表了文章 • 0 个评论 • 2219 次浏览 • 2018-12-16 14:15 • 来自相关话题

      产品设计和开发是摸索、探究产品作用机理、工艺过程、预期用途、风险分析、工艺技术转化的过程,是产品实现过程中的关键环节,决定了产品质量安全有效的固有特性,因此产品设计和开发的合规性也是飞检的重点之一。 ...查看全部


      产品设计和开发是摸索、探究产品作用机理、工艺过程、预期用途、风险分析、工艺技术转化的过程,是产品实现过程中的关键环节,决定了产品质量安全有效的固有特性,因此产品设计和开发的合规性也是飞检的重点之一。


      飞检不合格案例
       
      1.无设计开发输入有关记录,或输入内容与输出不一致。
       
      2.无设计开发过程及各阶段有关评审记录。
       
      3.在设计开发策划时,缺少设计开发阶段的评审和验证活动。
       
      4.生产用内标反复冻融使用,企业未对冻融次数进行规定。
       
      5.某体外诊断产品由II 类升为III类,同时预期用途发生改变。企业进行了说明书变更及相关验证与确认,但未进行设计变更评审,也未对设计更改进行风险分析。
       
      关键审查点
       
      1.设计控制程序
       
      应包括设计输入、设计输出、设计转换、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改等 7 个环节进行策划。
       
      2.策划
       
      应确定设计和开发各阶段,以及人员职责、评审、权限,以及适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动。
       
      3.风险管理
       
      风险管理贯穿于产品全生命周期,必须对产品全过程进行风险控制,风险分析。当选用的材料、零件或者产品功能的改变而可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时,应当评价因改动可能带来的风险。
       
      风险管理文件和记录,至少符合以下要求:风险管理应当覆盖企业开发的产品的全过程;应当建立对医疗器械进行风险管理的文件,保持相关记录,以确定实施的证据;应当将医疗器械产品的风险控制在可接受水平;当偏离计划而需要修改计划时,应当对计划重新评审和批准;研制现场考核,包括研制现场及条件设施,研制过程原材料选择、来源、指标、工艺参数、技术要求、质量标准、使用说明书、试验样品等数据真实、完整、可溯源。
       
      4.设计和开发输出资料
       
      至少符合以下要求:采购信息,如原材料、包装材料、组件和部件技术要求;生产和服务所需的信息,如产品图纸(包括零部件图纸)、工艺配方、作业指导书、环境要求等;产品技术要求;产品检验规程或指导书。规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性,如产品使用说明书、包装和标签要求等;产品使用说明书是与注册申报和批准的一致;标识和可追溯性要求;提交给注册审批部门的文件,如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、临床评价资料(如有)、医疗器械安全有效基本要求清单等;生物学评价结果和记录,包括材料的主要性能要求。
       
      5.变更
       
      (1)变更是研发过程中固有的部分,应进行记录,变更管理的程度应随产品研发的不断推进而增强。
       
      (2)任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制,包括但不限于:原辅料、标签和包装材料、配方或处方、生产工艺;生产环境、厂房设备公用系统、验证的计算机系统;质量标准、检验方法、产品有效期/贮存条件;清洁和消毒方法;产品品种及规格的增加或取消等。

      分享|FDA对原料药的检查流程

      质量活动薛定谔的龙猫 发表了文章 • 0 个评论 • 2162 次浏览 • 2018-12-13 09:50 • 来自相关话题

      一、概述 “FDA”是美国食品药物管理局(Food andDrug Administration)的英文缩写,它是国际医疗审核权威机构,由美国国会即联邦政府授权,专门从事食品与药品管理的最高执法机关。FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、 ...查看全部
      一、概述
      “FDA”是美国食品药物管理局(Food andDrug Administration)的英文缩写,它是国际医疗审核权威机构,由美国国会即联邦政府授权,专门从事食品与药品管理的最高执法机关。FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言,FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求,美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品,除了要对该产品的样品进行质量检查之外,还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定,FDA现场检查由此而生。
      FDA检查主要分为三类:一是批准前的现场检查(Pre—approvalInspection),即我们通常说的“FDA检查”,对新药和仿制药品的生产采取的检查行动;二是定期检查(Biennial),对批准后的药品进行定期的合规性检查,通常两年进行一次;三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。
      FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA,FDCA,或FD&C),该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA)监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力。关于药品方面,主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款(a)(2)(b)的管制,即所有药物的制造、加工和包装,均要严格符合cGMP的要求。
      GMP制度在联邦法规(code 0fFederal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过,自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明:虽然它不是用于原料药,但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此,FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上,FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格,没有区别。
      1997年9月,国际协调会议(ICH:InternationalConference0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案,更切合原料药的生产实际。2001年8月,美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南:Guidance for Industry Q7A—Good Manufacturing Practice Guidance forActive Pharmaceutical Ingredients),即Q7A GMP。此后,FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准,并以此对原料药厂进行符合性检查。
      二.FDA检查流程
      FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行4—5日的检查,FDA到药厂后,会和工厂人员先进行一个简短的见面会,在见面会上FDA会首先说明一下检查的背景及检查安排,药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员,出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人,然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍,让检查官对工厂有一个初步的了解。检查主要分为两块:现场视察与文件检查。
      2.1 现场检查
      原则上,FDA检查官是按照原料药的生产顺序(物流走向),即从原料接受到成品包装再到放行的顺序来先进行现场检查的,但根据环境条件和检查官个人的专业背景、习惯与判断方式的不同,也可能先检查文件再看现场或中间穿插着去检查现场。
      检查官的第一站是仓库,包括原料、成品及包材仓库,仓库的关注点物料的管理,FDA不仅要求进厂的起始物料符合预先建立的质量标准,进行良好的储存,还需要能够预防不同物料或不同批次的物料混淆或产生交叉污染的风险。检查官通常会从以下几点来评估:首先起始物料入库前是否有适当检查流程,是否有入库台帐,不同物料之间是否有物理隔离,仓库的温湿度是否有监控并能够达到物料所要求的存储温度,仓库是否有防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口是否装有纱窗,仓库内是否有灭蚊蝇灯,粘鼠板或电猫),物料容器的标识(取样证、合格证或不合格者),仓库是否有专门的区域存放不合格品、退货、召回产品,标签发放与控制等。
      2.2 按照生产顺序,检查完仓库后,检查官将会去车间看生产,通常要求在检查期间车间处于动态生产的状态,通常检查官会对照着产品的生产工艺流程图,一步一步地了解整个生产过程,以便对GMP的执行过程进行深入的检查。FDA官员会关注每个重点操作岗位SOP是否在现场,原始记录是否与岗位SOP及实际运行情况一致以评估SOP的可操作性及员工的培训是否到位。除外,检查官会评估在整个生产过程中是否有物料污染或混淆的风险,如设备清洗是否足够、设备及标示牌与管道上的物料标记是否清晰准确,各种设备是否有醒目的编码便于操作,化学合成工艺中离心机滤袋的清洗及管理是否到位、不同房间及房间与走廊间的压差是否正常。
      2.3 公用系统(纯化水、空调系统、压缩空气)
      检查官主要评估公用系统能否有效地运行并满足产品生产所要求的条件,具体包括公用系统的日常维护保养、年度回顾与验证、在线监控,如纯水电导率超标如何处理,是否有报警装置及在线排放装置,过滤器更换频率,在线取样等),压缩空气是否进行水油检测、空调系统的过滤器更换等。
      2.4 实验室
      现场检查的重点之一是实验室,FDA检查至少会用半天甚至更多的时间检查实验室,通常由化学家或微生物学家进行。检查官到实验室时首先要了解的是样品的流向及管理,即样品接受、存放、分发及检验后的管理,是否有合理的台帐确保样品不会被混淆并可以追溯;空白检验记录的管理与控制,其它包括实验室仪器的合理使用及相应的记录,如:HPLC设备与色谱柱的使用台帐,二者是否可以相互追溯并;化学试剂的使用的管理(有效期,启用日期等);配制试液的标签(试液名称,配制日期,配制人签字、复标日期及复标人,试液的效期规定等)和设备与仪器。
      FDA对设备与仪器的校验尤其重视,药厂需要定期进行校验的常用的测量仪表有温度计(包括自动记录温度计),温湿度计,压差表,液体流速计,空气流量计,液位计等;计量设备和器具如磅称,粗天平,普通天平,分析天平以及高精密度天平等;工艺过程控制和质控试验室用的pH计,滴定管,移液管等;仪器分析用的UV,IR,HPLC和GC等设备。FDA检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志,查看有关设备仪器校验的SOP和使用与校验的原始记录。
      通常,我国的原料药厂的度量衡仪器都是由药厂专设的仪器计量室(大多是从属设备管理部门)负责定期校验并签发校验合格证。技术性高的仪器设备如UV,IR,HPLC和GC等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进行校验。凡是发现重要的仪器设备没有进行校验,或提供不出完整的文件记录说明,FDA检察官都认为是严重的问题,因为未经过合理校验的仪器无法确保其准确性,同样用该仪器检测所得数据的可靠性也无法保证。
      微生物实验室包括培养基配制及适用性试验、菌种传代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的灭菌等。
      三、文件检查
      在FDA通过现场检查之后,对工厂的布局及工艺流程有了一个具体的了解之后,便开始回到会议室集中看文件,通常两个检查官为分头进行,化学家或微生物学家会集中检查QC相关的文件。检查的文件涵盖生产系统、质量系统、厂房设施、实验室等。
      3.1 生产系统
      检查官在接到FDA对某个药厂进行现场检查的通知后,会从FDA文件管理处调出该药厂提交的DMF文件提前准备。到现场后通常会随机选一批或几批完整的批记录,然后对应DMF文件对应着检查,对关键的操作步骤一条一条核对,这就要求提交的DMF文件必须与现场的操作完全一致。
      在这过程中检查官会关注对关键的操作步骤的控制,涉及偏差时的相关调查记录。
      3.2. 质量体系
      质量体系是FDA检查的核心,检查会涵盖关键的质量文件(偏差、投诉、OOS、召回、变更、自检、验证与确认、供应商管理等),通常检查官会随机选取其中一个投诉或偏差,然后查看相关的调查记录及相应的SOP,一方面评估药厂的SOP是否合理,另一方面评估工厂能否够按照SOP对质量事件进行彻底的调查并采取有效的整改与预防措施(CAPA)以防止类似事件再次发生。
      3.3 厂房与设施
      这部分检查官会关注工厂是否有良好的厂房与设施维护计划并通过检查相关的记录来评估工厂能否按计划对厂房与设施进行很好的日常维护,包括仪器的校准与确认、设备与设施(水系统与空调系统、压缩空气)的3Q确认等。
      3.4 实验室
      QC文件检查通常包括产品的质量标准与检验方法确认与验证,检测记录、稳定性试验方案与相关记录以及其它检查官在现场检查时临时需要的文件。
      四、检查的关键点
      对任何公司来说,通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和操作流程以及记录与数据的完整性与真实性,这两点最能反映工厂的GMP质量管理水平,而质量体系正是FDA检查的核心所在。这就要求记录的填写一定要规范可读,不得随意篡改记录,写错更改需要保证原输入的可读性,一旦检查官对记录的真实性产生质疑,那对药厂会非常的不利。另外,接待人员回答提问要有技巧,不清楚的事情切忌马上回答或者是使用“我记得、好像”之类的词汇,这样会给检查官留下很不专业的印象,不确定的可以先查文件,几个人商量定下来之后再回答。
      五、总结会
      检查官通常会留出一天时间来做总结,对整个检查期间的发现进行汇总,即483表,并现场宣读483上的每一条发现,并询问工厂对各条发现是否有异议,如果工厂有需要解释的地方,可以充分利用好此机会。如果FDA检查官认为解释有理,一般会对所提的问题进行修改或取消。如果对所发现的问题无异议,一般工厂代表人或公司总经理需要作出表态表示接受检查过程中的发现,然后双方在483表格上正式签字。FDA要求药厂对提出的问题尽快(一般在两周到一个月,根据情况而定)做出书面答复,其中要求提供明确的较详细的整改回复,在规定时间内递交到FDA地区办公室。FDA检查官在回国后根据药厂的整改报告写出一份非常详细的检查报告送交FDA有关主管部门(如新药评价中心,兽用药评价中心等)。
      六、最后的决定——批准(或不批准)的通知函
      按FDA的规定,FDA检查官无权对是否批准做出决定。FDA检查官在检查报告中非常客观地说明一切情况和存在问题,药厂的态度和整改措施,对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议,它对FDA做出批准或不批准的决定是具有关键性的影响的。

      分享|2018.11.30飞检,5药企被收回GMP证书(电脑回收站、QC台账、电脑权限检查)

      质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2615 次浏览 • 2018-12-06 09:14 • 来自相关话题

      近日,家药品监督管理局发布了6家药企的飞检通报,5药企被收回GMP证书(电脑回收站、QC台账、电脑权限检查)。 就检查内容,提出的缺陷也越来越专业,如: 检查期间,生产操作岗位人员及QA生产前没有正确核对中间产品信息,导致生产过程发生差 ...查看全部
      近日,家药品监督管理局发布了6家药企的飞检通报,5药企被收回GMP证书(电脑回收站、QC台账、电脑权限检查)。
      就检查内容,提出的缺陷也越来越专业,如:
      检查期间,生产操作岗位人员及QA生产前没有正确核对中间产品信息,导致生产过程发生差错,5月25日在固体制剂车间洁净区金胆片(批号:180505)塑瓶分装工序有1桶金胆片糖衣片(批号180504,81kg)混入。
      液相色谱仪(SH-10-03)工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。
      QC实验室检验台账、取样台账,QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本,储存上述台账的电脑无权限管理设置。
      直接接触药品的容器未经批准、未验证用于部分批次的产品生产
      B/A区尘埃粒子的数据均为0。
      紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版,均未配备审计追踪功能。
      高效液相色谱仪色谱工作站是N2000,版本号是4.0,无账户登录和分级权限控制,电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能,系统时间亦未锁定。
      电脑系统无QA人员登录账号。
      现场交流发现检验人员对2015年版药典的要求不熟悉。
      对数据趋势未运用统计学方法进行分析;对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。
      该企业2015年至今无偏差、OOS、CAPA报告情况
      HPLC(编号:JY-014)计算机中存在部分难以溯源文件,如存储通道为G盘新建文件夹
      windows的删除权限未被禁止。
      *****************************************************************
      第一家药企检查通报
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对江苏七0七天然制药有限公司的的沉香化气丸开展现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、物料管理不规范,部分无标识,无法确保物料防止污染和正确的储存、运发
       
      (一)洁净区原辅料暂存间供制粒用乙醇(批号F-0600-1801)和一般区制粒用乙醇(批号F-0600-1802)已被污染,塑料桶(外标识为“提取”)内有黑色异物,其中一桶密封不严;
      (二)玉米淀粉、乙醇等已入洁净区暂存间台账的物料,尚存在一般区电梯口,未受控管理;
      (三)金胆片工艺规程(TS-SC-001-17)中明确其中间产品(总混颗粒)应冷处存放(2-8℃),但因冷库面积不够,4批颗粒(批号180511、180512、180513、180514)存放于洁净区中转站,房间控制温度为18-26℃;
      (四)金胆片素片(批号:180506)存放时间(2018-5-23至2018-5-29)超过工艺规程中的最长贮存时间(3天);
      (五)中间站中金胆片素片(180507)共12袋,其中6袋进行了标识,其余6袋未进行标识。
       
      二、不能有效防止生产操作过程的混淆
       
      生产操作过程发生混批。检查期间,生产操作岗位人员及QA生产前没有正确核对中间产品信息,导致生产过程发生差错,5月25日在固体制剂车间洁净区金胆片(批号:180505)塑瓶分装工序有1桶金胆片糖衣片(批号180504,81kg)混入。
       
      三、部分偏差未开展偏差调查
       
      (一)个别药材检验出现OOS,未及时进行调查即进行复检,如:砂仁(批号Y-1151-1501)含量检测未进行系统适应性试验,2015年5月6日第一次检测不合格,未进行调查处理即复检,复检合格后放行;
      (二)沉香化气丸(批号150701)批生产记录中显示其混合粉存放时限为50天(2015.5.18-2015.7.8),超过其规定的30天,企业未进行偏差调查和处理。
         
      处理措施
         
      该企业未明确药材微生物的控制方式,在物料管理、生产管理、偏差调查等方面存在严重问题,其沉香化气丸的生产质量管理不符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》相关规定,责成江苏省药品监督管理局收回该企业相关药品GMP证书,并进一步调查处理。
       
      第二家药企检查通报
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对比智高药业有限公司的解郁安神颗粒开展现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、工艺验证。
       
      (一)工艺再验证(批号:20130902、20140201、20140202)产品未进行质量评估和稳定性考察,企业整改仅对相关人员进行了《留样管理规程》和《产品持续稳定性考察管理规程》的培训和考核。解郁安神颗粒原批量为10万袋,企业进行了工艺再验证(批号:20130902、20140201、20140202),于2015年7月变更批量为20万袋。上述三批产品未进行质量评估和稳定性考察,不足以支持进行批量变更。
      (二)未对解郁安神颗粒干膏粉的贮存时限(企业规定贮存期6个月,复验后可再贮存6个月)进行验证。企业整改仅对历史检验记录数据的水分、微生物进行回顾分析,未制定干膏粉贮存时限验证方案进一步对干膏粉有效指标(如含量)进行考察。
       
      二、数据管理和文件记录。
       
      (一)液相色谱仪(SH-10-03)工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。
      (二)QC实验室检验台账、取样台账,QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本,储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对,中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白,检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。
      三、中药饮片炮制。未制定中药饮片的炮制规程、批量范围,制远志(批号:J160101,批量179.6kg;J160102,批量19.6 kg)生产记录中显示干燥、煎煮、辅料计算均与药典要求不一致。企业整改已制订了远志、柴胡、酸枣仁、甘草等药材的饮片炮制规程,炮制方法与中国药典2015年版一致,计划后期做三批炮制药材的工艺验证,但未完全落实。
         
      处理措施
         
      该企业对上述工艺验证、数据管理和文件记录为主要缺陷的问题,未整改到位或未采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生,其解郁安神颗粒的生产质量管理不符合《药品生产质量管理规范(2010年修订》相关规定,责成吉林省药品监督管理局收回该企业相关药品GMP证书,并进一步调查处理。
       
      第三家药企检查通报
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对广州白云山天心制药股份有限公司的注射用盐酸头孢甲肟开展现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、直接接触药品的容器未经批准、未验证用于部分批次的产品生产。检查期间,该公司已启动召回程序,对两批产品进行召回。
       
      二、企业对产品的特性研究不充分、数据分析不全面,对注射用盐酸头孢甲肟的生产质量的管理不完善。
       
      (一)现场检查时,注射用盐酸头孢甲肟(规格:1.0g,批号:180856)的包装工序未监测光照强度、温度等产品影响因素。180301批批记录显示注射用盐酸头孢甲肟(规格:1.0g)分装、轧盖操作结束时,未记录温、湿度。
      (二)盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠混合验证时,仅提供了两批产品(180301、180302)的验证数据,且无不同时间点、不同取样点的描述,对数据分析不全面。
      (三)注射用水日常记录的数据与仪器监测的数据出现偏离未及时调查原因。
      (四)盐酸头孢甲肟采用西林瓶包装留样,与市售包装不一致,也未采用模拟包装。
      (五)企业变更管理台账中,对变更原辅料供应商等重要变更等级均评定为中度变更,与制定的变更管理规程不一致。
      (六)2018年8月2日培训检验员使用了一瓶180302批注射用盐酸头孢甲肟,无取样记录。
      (七)质量部的个别取样员未经取样相关培训;碳酸钠含量检测原始记录无计算公式,直接由电脑计算,无法体现修约规则,易产生误差。
      (八)部分检验项目原始记录未代入滴定液校正值进行计算,例如低硼硅玻璃管制注射剂瓶(20180143批)内表面耐水性检测未将0.01mol/L的盐酸滴定液校正值代入计算。
       
      三、部分工序未按要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。
       
      混粉工序操作人员需进入B级背景下的A级层流罩下进行称量、混粉操作,对无菌药粉的暴露工序存在潜在的污染风险;头孢粉针大楼5层的监控室里的监控系统显示该楼4层的混粉(静态)、分装(动态)等工序无菌生产过程时,B/A区尘埃粒子的数据均为0。
         
      处理措施
         
      该企业注射用盐酸头孢甲肟的生产质量管理不符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》相关规定,责成广东省药品监督管理局收回该企业相关药品GMP证书,并进一步调查处理。
       
      第四家药企检查通报
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对贵州德良方药业股份有限责任公司的消炎止咳胶囊委托生产情况进行现场延伸检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、特药安全管理不符合特殊药品法规要求。
       
      二、计算机化系统不符合要求。
       
      (一)紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版,均未配备审计追踪功能。
      (二)高效液相色谱仪色谱工作站是N2000,版本号是4.0,无账户登录和分级权限控制,电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能,系统时间亦未锁定。
      (三)电脑系统无QA人员登录账号。
       
      三、质量控制与质量保证不符合要求。
       
      (一)一原料紫外鉴别无谱图,无样品配制记录,企业配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印,无使用前仪器的校正检查的规定和记录。
      (二)HPLC测定未做系统适用性试验,SOP中亦未规定。
      (三)含量测定有手动积分情形,无相应的审批记录,检验SOP中未对积分事件作出规定。
      (四)该企业现行的检验操作SOP大多为2013年生效执行,企业未按照2015年版药典要求进行升级修订,亦未开展相应的人员培训;企业实际检验操作按照SOP执行,现场交流发现检验人员对2015年版药典的要求不熟悉。
      (五)高温设备使用日志内容不全,未体现器皿恒重、对照品干燥等信息。
      (六)实验室未建立样品接收、分样、领用、暂存记录,对罂粟壳、麻黄在实验室中的粉碎、剩余样品、废弃处理未建立记录。
      (七)未建立高效液相色谱仪、气相色谱仪维护记录,现场询问实验室人员,高效液相色谱仪(手动进样)的进针垫片一直未更换,气相色谱仪衬管一直未更换;未建立色谱柱保养记录;智能崩解仪未按药典要求进行校准;双量程电子天平未配备十万分之一精度所要求的E2级标准砝码。
      (八)稳定性考察样品在普通留样室中存放,未放置在考察箱中,不符合药典要求。
      (九)2017年度消炎止咳胶囊回顾分析报告内容不全,缺少稳定性考察情况等内容;对数据趋势未运用统计学方法进行分析;对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。
      (十)该企业2015年至今无偏差、OOS、CAPA报告情况。检查组在检查过程中发现企业在多方面存在问题,如标准管理、记录管理等明显的偏差,显示企业在异常情况发现、处理等方面存在问题。
       
      四、确认与验证存在问题。
       
      (一)胶囊剂生产线对自有品种柏花草胶囊、灵芝胶囊进行了清洁验证;在增加委托生产品种后,仅对共用可行性开展了评估,未考虑罂粟壳、麻黄的属性及可能带来的交叉污染风险,未开展相应的风险评估及清洁验证;未采取相应的控制措施如阶段性生产或指定特殊药品专用生产设备等。
      (二)消炎止咳胶囊现行工艺规程中对直接入药的生粉规定进行灭菌,灭菌方法有两种:CO60幅照灭菌和湿热灭菌。企业进行了湿热灭菌方式的工艺验证,但未对灭菌方式是否对产品质量造成影响开展评估,未根据验证开展情况对工艺规程进行修订。
       
      五、数据可靠性问题。
       
      显微鉴别原始记录只有文字表述,无照片、影像或描图数据,现场未发现水合氯醛,企业亦提供不出配制记录,未配备检验样品对应的显微图谱,实验人员未开展显微鉴别培训,现场询问实验人员不能回答实验操作要求,企业无法证明实际开展了显微鉴别实验。中检院穿心莲对照药材现批号为121082-201505,而企业批号为121082-200302。
       
      六、在机构与人员、设备、生产管理还存在一般缺陷3项。
         
      处理措施
         
      该公司在特药安全管理方面不符合法规要求,质量管理体系不能有效运行,在质量控制与质量保证、计算机化系统、确认与验证、数据可靠性等方面存在严重问题,其消炎止咳胶囊生产质量管理不符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求。责成贵州省药品监督管理局收回该企业相关药品GMP证书,并进一步调查处理。
       
      第五家药企检查通报
       
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对贵州德良方佰仕特药业有限责任公司开展现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、特药安全管理不符合特殊药品法规要求。
       
      二、质量控制实验室管理不规范。
       
      (一)一原料紫外鉴别无谱图,无样品配制记录,企业配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印,无使用前仪器的校正检查的规定和记录。
      (二)HPLC测定未做系统适用性试验,SOP中亦未规定。
      (三)含量测定有手动积分情形,无相应的审批记录,检验SOP中未对积分事件作出规定。
       
      三、计算机化系统不符合要求。
       
      (一)紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版,均未配备审计追踪功能。
      (二)高效液相色谱仪色谱工作站是N2000,版本号是4.0,无账户登录和分级权限控制,电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能,系统时间亦未锁定。
      (三)电脑系统无QA人员登录账号。
       
      四、在机构与人员、确认与验证、委托生产方面还存在一般缺陷3条。
         
      处理措施
         
      该公司在特药安全管理方面、质量控制实验室管理方面存在严重问题,鉴于企业处于长期停产状态,责成贵州省药品监督管理局监督企业在整改完成前不得恢复生产。
       
      第六家药企检查通报
      检查发现问题
         
      根据国家药品监督管理局药品跟踪检查计划,核查中心组织对上海安丁生物( 汤阴) 药业有限公司的氨咖黄敏胶囊、氨酚咖敏颗粒开展现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题:
       
      一、未完全按《药品补充申请批件》要求完成有关工作。
       
      该公司共有93个批准文号,分别在2014年至2015年期间完成了变更企业名称及变更药品生产场地的补充申请,取得了《药品补充申请批件》(批件号:豫B201500089、豫B201401532等),批件中要求品种在新地址生产时,前三批样品须经安阳市食品药品监督管理局现场核查并抽样,安阳市食品药品检验所检验合格后,由安阳市食品药品监督管理局批准上市销售。企业至今已生产了23个品种25个品规并上市销售,但取得安阳市食品药品监督管理局同意上市销售函的有12个品种13个品规,其余11个品种12个品规均未获得上市销售函。
       
      二、企业未对质量风险进行评估和调查。
       
      (一)氨咖黄敏胶囊(批号:161001,理论批量:350万粒)批生产记录显示:2016年10月4日企业将不同时间生产的小试、中试和大生产产品在总混工序进行了混合、中间品检验、内包、外包、入库,现已销售完毕。企业仅对该批产品进行了检验,对该批产品的生产过程、质量可控性、中间品储存过程控制以及是否符合相关法规要求未进行任何风险评估即予放行。
      (二)氨咖黄敏胶囊(批号:161001,理论批量:350万粒)产品中试过程中,原料咖啡因的投料量计算有误;成品检验报告中咖啡因的含量为107.1%,而企业规定的内控标准含咖啡因应为标示量的93.0%-107.0%(法定标准含咖啡因应为标示量的90.0%-110.0%),企业未按偏差程序进行调查,也未进行相应风险评估。
      (三)企业2016年8月在生产线上新增氨咖黄敏胶囊生产,未进行交叉污染的风险评估。
       
      三、实验室数据管理不规范。
       
      (一)实验室未按照企业制定的《实验室原始数据的管理规定》对薄层色谱照片进行电子数据管理,仅由实验员手机拍照后打印,原始电子照片未进行统一存储和备份。
      (二)实验室大型精密仪器未达到三级权限管理要求:HPLC、GC、IR和AAS等仪器的计算机windows系统登录均未设置分级权限,实验室QC主管xxx为HPLC、GC、AAS计算机管理员,采购部人员xxx为IR计算机管理员,且windows的删除权限未被禁止,仅禁止了时间修改功能。实验室检验员均使用计算机管理员帐户进行仪器操作。
      (三)HPLC(编号:JY-014)计算机中存在部分难以溯源文件,如存储通道为G盘新建文件夹201文件夹中记录有2016.3.4的进样数据(包括氨基比林对照1、2,咖啡因,溶剂,样1-2),提示为酚氨咖敏颗粒,但电子数据无样品名称、批号等信息,且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告;如存储通道为G盘成品半成品酚氨咖敏颗粒1600302成品马来酸氯苯那敏的文件夹中包含“新建文件夹”,其中有文件名为“样1-1,样1-2,样1-3,样1-4”的数据,且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告。
       
      四、对照品管理不规范。
       
      (一)酚氨咖敏颗粒成品检验中,咖啡因含量测定所用对照品为该企业生产所购的咖啡因原料。该原料作为工作对照品使用时未进行标定,并用于9批产品(160301-04,160901-05)的放行检验。
      (二)9批(160301-04,160901-05)酚氨咖敏颗粒成品放行检验中,马来酸氯苯那敏含量测定均采用100047-200606批对照品已过期,但未对过期对照品的特性量值及适用性进行验证便用于产品放行检验。
      (三)酚氨咖敏颗粒处方中的辅料蔗糖红外鉴别项目中,蔗糖对照品(批号:111507-20001)仅于2015年5月11日扫描一次,用于2015年-2017年36批蔗糖样品的红外图谱进行对比,且标准品、对照品领用台账中无相关对照品领用记录。
      (四)对照品入库台账显示100334-201803批双氯芬酸钠对照品库存10瓶(2018年5月6日购入5瓶,2018年7月15日购入5瓶),现场库存5瓶,查询对照品领用台账未见其领用记录。
         
      处理措施
         
      该企业质量管理体系不能有效运行,在注册要求符合性、质量风险管理、数据可靠性、质量控制与质量保证等方面存在严重问题,其氨咖黄敏胶囊、酚氨咖敏颗粒的生产质量管理不符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》相关规定,责成河南省药品监督管理局收回该企业相关药品GMP证书,并依法调查处理。 
       
      【本文来源:制药质量、研发、注册交流  】

      飞检,38家药企被查处,192项一般缺陷!

      质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2188 次浏览 • 2018-11-08 10:10 • 来自相关话题

      11月7日,安徽省药监局发布《安徽省药化生产和特药经营日常监督检查信息通告(2018年10月)》。 《通告》显示,2018年10月,安徽省药监局及其16个市局对122家企业(部分企业因检查时间不同或有重复)开展检查,检查范围有特药检查、药品生产检 ...查看全部
      11月7日,安徽省药监局发布《安徽省药化生产和特药经营日常监督检查信息通告(2018年10月)》。
      《通告》显示,2018年10月,安徽省药监局及其16个市局对122家企业(部分企业因检查时间不同或有重复)开展检查,检查范围有特药检查、药品生产检查(GMP跟踪检查)、中药提取GMP飞检、日常巡查等。
      据医药地方台统计,在检查过程中,共发现38家药企存192项一般缺陷,其中包括芜湖张恒春药业有限公司、合肥立方制药股份有限公司、安徽华氏医药有限公司、安徽省安天医药有限公司、安徽海王国安医药有限公司、安徽乐嘉医药科技有限公司等。
      目前相关部门责令上述药企进行整改。

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      【内容来源于安徽药监局】

      分享|飞检通报,7药企被查出63条缺陷,1药企被收GMP证书

      质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2328 次浏览 • 2018-10-31 13:55 • 来自相关话题

      10月22日,浙江省药监局发布药品生产企业飞行检查情况通报,包括浙江国光药业有限公司、宁波寿全斋中药饮片有限公司、浙江天瑞药业有限公司、浙江瑞新药业股份有限公司等7家药企的GMP飞行检查情况,如下:  企业名称:浙江国光药业有限公司 企 ...查看全部
      10月22日,浙江省药监局发布药品生产企业飞行检查情况通报,包括浙江国光药业有限公司、宁波寿全斋中药饮片有限公司、浙江天瑞药业有限公司、浙江瑞新药业股份有限公司等7家药企的GMP飞行检查情况,如下: 
      企业名称:浙江国光药业有限公司
      企业法定代表人:王福利
      药品生产许可证编号:浙20000126
      企业负责人:申相峰
      生产负责人:李英勇
      质量负责人:陈莉英
      生产地址:浙江省嘉兴市兴业路5号
      检查范围:生化药品
      检查日期:2018年3月27日至29日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题: 
      1、个别检验人员岗位培训不到位。如高效液相色谱仪的使用,制附子(批号:20171001)含量测定项下,苯甲酰新乌头碱与相邻峰的分离度为1.289,未达到1.5的要求,且检验中配制的是混合对照品,未对相应各个成分做定位确认;企业对复方硫酸软骨素片(批号:170302、170303)同时进行含量测定时,紫外图谱中的测定数据未标明与其对应的产品批号。(第二百一十九条) 
      2、2017年度企业(DIR17—016、DIR17—028、DIR—30)3个偏差处理单显示部分纯化水使用点已超出(企业规定需氧菌总数超行动限50个、纠偏限80个要采取措施),但企业没有及时采取有效的预防和纠措施。 
      3、风险评估内容不够细化。如:固体制剂生产线多品种共线风险评估报告(QR—14—002)未对人员配备及培训情况、厂房产尘间防止污染措施等因素进行分析评估。(第十四条) 
      4、口服液体车间管制玻瓶物料转运从暂存间穿越十几米洁净区走廊无有效防止污染的措施。前处理提取车间在非洁净区收取挥发油无防止污染的措施;墙面霉斑和脱屑较严重;物料浸膏传递窗紫外灯已坏,且无使用记录。(第四十条) 
      5、洁净车间人员未按文件要求在空调净化系统静置30分钟之后进入车间。胃蛋白酶口服溶液(规格:200ml,批号:1711001)批记录中显示胃蛋白酶溶液配料搅拌时间为2017年4月19日,07:38-10:20,空调净化系统(液体)2017年度日常监测记录(编号:RC-EG-0048-02)中显示2017年4月19日开机时间为07:12,《洁净区卫生管理制度》(编号:SMP-UT-1007)中规定,开工之前应提前半小时开空调。(第四十八条) 
      6、口服液体车间灌装间无装量称量设施。(第七十五条) 
      7、猪胆粉薄荷脑软膏(批号:160701,数量:206盒)产品退货处理表显示企业于2016年8月18日发黑龙江九州泰康医药有限公司,企业退货接收日期为2017年7月10日,已超出企业退回产品标准操作规程(SOP—QA—0031)6个月规定,但企业未能按规定要进行部分产品检验。(第一百零三条) 
      8、企业对部分仪器自行校验,但不具有相关校验资质,如容量瓶,PC8MD溶出试验仪,ZB-1C智能崩解仪。(第一百三十九条) 
      9、文件修订欠及时。复方硫酸软骨素片成品质量标准(编号STP-QC-0013)中的氨基己糖含量测定计算公式错误,而实际复方硫酸软骨素片(批号:180101)原始记录中的计算公式正确。(第一百五十八条) 
      10、批记录设计欠规范,个别记录未体现。如复方硫酸软骨素片(批号:170301)中湿法制粒时的电流阻力未记录,附子浸膏(批号:170301)水提液浓缩工序的中控指标相对密度的检测无取样记录。(第一百七十五条) 
      11、原辅料仓库存放的24桶胰酶(批号:C01171006),入库后未出库使用,取样证显示取样6件,实际现场发现有4件贴有取样证。(第二百二十二条) 
      12、实验室特殊药品管理不规范,如吗啡、乌头碱对照品,与普通对照品共同保存,未采取特殊管理措施。(第二百二十七条) 
      13、中药饮片供应商(安徽井泉中药股份有限公司)按文件规定3年审计一次,最新现场审计日期为2014年7月18日,目前已过审计有效期;生化原料药供应商现场审计报告中未体现起始物料追溯情况。(第二百五十五条) 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      企业名称:宁波寿全斋中药饮片有限公司
      企业法定代表人:王寒民
      药品生产许可证编号:浙20170007
      企业负责人:王明江
      生产负责人:李锦开
      质量负责人:陈丽丽
      生产地址:宁波杭州湾新区滨海四路777号
      检查范围:中药饮片
      检查日期:2018年4月24日至26日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题: 
      1、企业质量管理体系未能有效确保产品质量可控(第五条):
      (1)留样存在真实性问题:查看常温留样室,原辅料留样香茶菜(入库批号17121405)与成品留样香茶菜(产品批号17122601),性状无明显差异,被检查单位提供了这两个留样的台账和原辅料留样香茶菜(入库批号17121405)的留样销毁记录。质量部QC吴黎明描述,原辅料留样香茶菜(入库批号17121405)虫蛀(有留样观察记录),申请销毁,之后将成品香茶菜(产品批号17122601)装入原辅料留样香茶菜(入库批号17121405)袋中留样。
      (2)成品放行未经严格审核:查偏差调查记录,鸭跖草(批号:18010601)因成品检验时杂质超标经偏差调查后进行了返工,但CAPA计划仅起草人签字,相关部门负责人均未审核签字,返工已完成,成品审核放行单为“无偏差”,且企业尚未建立返工管理程序;浙土牛膝(批号:18011302)因收率不合格开展了偏差调查,但CAPA计划仅起草人签字,相关部门负责人均未审核签字,成品审核放行单为“无偏差”。
      (3)原药材未经严格控制管理:现场检查时,生姜(18010501)摊开摆放于原药材阴凉库,已多处长霉,货位卡显示剩余485KG(1月5日入库700KG,1月31日领用34.5KG,3月13日领用140KG,4月20日领用40KG),实际剩余215KG(工人描述为根据领用数量进行拣选,不合格原料退库)。经核实,该批次生姜分别于2018年1月31日、3月13日、4月20日领用后用于姜半夏(批号:18011702、18022606,均已检验合格后放行),姜厚朴(批号:18041201,尚在生产过程中2、焦栀子、炒芥子、干蟾(砂烫)和炒蔓荆子等4个品种工艺验证资料不完善(完成验证批生产,尚未形成验证资料)。炒路路通(VP-GY-2017-012-00)工艺验证中偏差情况、工艺验证结果时间、工艺验证结论时间未记录;酒五灵脂(VP-GY-2017-037-00)工艺验证资料中复核人员未签字,偏差情况未描述;麸炒苍术(VP-GY-2017-034-00)工艺验证资料中第一批验证批号未体现;(中药饮片附录第三百十九条)。 
      3、质量部QC许艳(编号HZW-058)演示中药材性状和显微,操作熟练程度不够;企业描述,许艳曾送宁波市药检所培训两周,但未能提供培训评估记录。(第二十七条) 
      4、设备编号为ZL-02-0011的CLJ-01D型尘埃粒子计数器,被检查单位未能提供检定或校准证书;该设备在2017年6月29日和2018年1月2日被用于检测微生物限度检查室的尘埃粒子项目。(第九十一条) 
      5、上次GMP认证后,企业对《供应商评估管理规程》(Q/MS 01-0004)进行了修订版本号由00/2016升级为01/2016,将A类供应商“需进行现场审计”改为A类供应商经QA风险评估后判断是否需要现场审计。现场检查时两份规程同时存在,且企业未根据新修订规程对A类物料供应商进行风险评估及判断是否需要现场审计,实际A类供应商均未开展现场审计。(第二百五十五条) 
      6、根据《中国药典》2015年版勘误表(被检查单位受控分发号02)文件,查《中国药典》2015年版一部(被检查单位受控分发号02)第382页覆盆子含量测定和第359页蜂蜜检查寡糖项目下面未见勘误更改记录;被检查单位提供的Q/TS02-0001蜂蜜内控标准及检验标准操作规程中,已经更改;被检查单位提供的的Q/SOP07-0314覆盆子检验标准操作规程和C1712002覆盆子成品检验原始记录中,未见勘误更改记录。(第一百五十八条) 
      7、僵蚕(18041206)原药材已于2018年4月12日取样,但外包装未贴取样标签(10件货物5件有取样痕迹);刺猬皮(18032602)取样标签未标注包装容器编号;(第二百二十二条(五)) 
      8、企业蜂蜜的寡糖检查项委托广州汇标检测技术中心检验,已签订检测合作协议书,但未备案。(第二百七十九条) 
      9、个别原药材可追溯性差:安徽亳州欣康药业供货的泽泻、明矾的标签上无批号(或采收时间、生产日期)信息,只有品种、供应商及产地信息。(中药饮片附录第三十二条) 
      10、根据被检查单位文件Q/SOP02-0002(分发号01)洁净区尘埃粒子监测标准操作规程规定,悬浮粒子检测频率为每季一次,被检查单位只能提供2017年6月29日和2018年1月2日两份检验原始记录。(第一百八十三条) 
      处理措施:省局发警告改正通知书,在6月21日收回了其中药饮片的GMP证书,并在省局外网进行公告,后企业整改完成递交整改报告,经当地市局跟踪检查,认为企业整改到位,省局于7月30日发回其药品GMP证书并在省局外网进行公告。
      企业名称:杭州国光药业股份有限公司
      企业法定代表人:王福利
      药品生产许可证编号:浙20000028
      企业负责人:王福利
      生产负责人:张建峰
      质量负责人:刘群
      生产地址:杭州经济技术开发区12号大街258号
      检查范围:生化药品
      检查日期:2018年3月27日至29日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题:
      1、实验室管理方面,现场发现菌种管理制度中规定枯草芽孢杆菌和短小芽孢杆菌菌悬液在2-8℃的保存有效期为3个月,但企业并没有做相关验证;高效液相色谱仪(型号:岛津LG-20AT)操作权限,发现对普通操作人员开放了手动积分及积分方法参数修改的权限;2018年3月26日进行的乳酸左氧氟沙星滴眼液(批号:180302)有关物质测定时,未做空白对照;企业对产品检测中主成分峰的信噪比选择未有明确的规定,导致实验人员随意选取时间段进行信噪比计算;智能自动水分滴定仪(型号:ZSD-2J)废液瓶未做标识;中药室中通风柜标识缺失,氮气罐在实验过程中未做固定;缺阳性菌灭菌专用设备;原料车间洁净厂房监测报告(编号:180119)滴眼剂车间洁净厂房监测报告(编号:180225),发现沉降菌检测计数方法错误,房间压差检测不全,检测仪器名称缺失,各个项目采集点布点图缺失,滴眼剂车间洁净走廊与内包材暂存间压差记录错误;氨碘肽注射液(批号:171101)检验报告中含量测定标准规定0.03-0.05mg/ml,报告值为0.044mg/ml;乳酸左氧氟沙星滴眼液(批号:180108)检验原始记录中,可见异物记录“/”,未标明其含义;微生物控制菌检查、无菌检查相关记录中未注明阳性菌的名称及编号。(第二百二十三条) 
      2、现场检查提取车间,发现有4个相同的提取罐,企业解释其中2个为提取罐(仪器编号:EG-PT-074,EG-PT-075),2个为醇沉罐(仪器编号:EG-PT-076,EG-PT-077),未做明显的区分标识;现场检查仓库,发现洁净层流车(编号:EG-WH-024)自检标签缺失;原料车间纯化水取样点无标识。(第八十七条) 
      3、ES20 称量间设备管理卡标示为计价电子秤,设备清洁标志状态卡标示为电子称,电子天平(台秤)使用记录(RC-PQ-110-03)记录为电子计价秤,设备名称不统一;设备使用记录最小校准砝码为500.0g,允许误差范围为±5.0g,校准中记录为0.5Kg,现场显示电子计价秤的计数为0.000Kg,记录不规范。(第九十二条) 
      4、企业自检方案、整改报告、风险评估报告虽有相关人员签字,但均无文件编号。(第一百五十五条) 
      5、现场检查原辅料车间洁净区,发现洁净区容器具清洁消毒灭菌记录(编号:RC-HG-008-04)中2018年1月29日至1月31日的干热灭菌温度和时间未有记录;清洁工具清洁/消毒/灭菌记录(编号:RC-HG-006-03)注中规定:干热灭菌温度为180℃,灭菌时间为120分钟等,但规程规定为30分种,实际灭菌时间为30分钟,且有部分消毒灭菌方法和消毒剂的选择未注明。(第一百五十九条) 
      6、人员档案资料中微生物岗位人员(名字:潘文杰)上岗考核资料缺失档案。(第二百一十九条) 
      7、查企业活性炭(供注射用)(批号16110104)检验原始记录,其供应商为新干县中申新活性炭厂,附带的检验报告为“药用炭”,其发票也显示为活性炭(药用炭)。(第一百一十条) 
      8、企业委托江苏良辰生物医药科技有限公司进行眼氨肽制剂用眼球提取液制备过程中病毒灭活工艺验证,委托浙江省农业科学院畜牧兽医研究所进行氨碘肽制剂配制用眼球提取液工艺灭活病毒工艺验证、氨碘肽制剂配制用甲状腺提取液工艺灭活病毒工艺验证、含锌猪血水解物工艺灭活病毒工艺验证,企业签订了合同,但未能提供两家受托单位能力确认材料。(第二百八十条) 
      9、物料入库验收记录猪眼球(批号,20180305),附有检疫合格证明,温度记录仪打印单并在单上签字验收,但未在记录单上(记录编码RC-MC-007-04)对检疫合格证明与货物一致性、温度确认的验收结果。(生化药品附录 第二十九条) 
      10、企业在滴眼剂C级区进行氨碘肽滴眼液稀配,稀配液用密闭桶转移到原料车间D级区冷库贮存,存在增加污染的风险。(生化药品附录 第三十四条) 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      企业名称:浙江天瑞药业有限公司
      企业法定代表人:林华权
      药品生产许可证编号:浙20000343
      企业负责人:张海林
      生产负责人:周海辉
      质量负责人:崔友
      生产地址:浙江省瑞安市经济开发区毓蒙路
      检查范围:小容量注射剂
      检查日期:2018年4月24日至27日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题:
      1、个别人员的培训不到位,如操作人员对洁净区洁净度进行沉降菌检测时(采用TSA培养基),未按药典规定的培养时间操作(药典规定培养3至5天,实际培养2天);质量管理部门相关人员对稳定性考察和持续稳定性考察的概念、目的、区别、要求等有关情况不清楚。(第27条) 
      2、《成品在库贮存养护管理规程》(SMP-09-0004-06)规定成品仓库中待验和放行状态采用文件夹颜色进行区分,黄色文件夹表示“待验”,绿色文件夹表示“放行”。但是成品库中黄色、绿色文件夹随意放置,没有按照受控规定管理。(第103条) 
      3、部分记录内容不正确。如原辅料仓库阴凉库中果糖(批号B003171126)货位卡(SMP-09-0021-04-02)起始登记日期为2017年12月26日,质量保证部受控章日期为2017年12月28日。(第153号) 
      4、个别现场记录与现行版本不一致。如仓库内所使用货位卡、仓库内所使用的温湿度记录均没有文件编号,而《成品入库样品管理规程》(SMP-09-0003-07)、《成品在库储存管理规程》(SMP-09-0004-06)所附成品货位卡及仓库温湿度记录均有相应编号。(第158条) 
      5、个别检验记录不规范,如微生物限度检查、洁净度监测的沉降菌和浮游菌检查项目中,培养记录中只记录培养皿放入培养箱和观察的日期,未记录具体时间。(第223条) 
      6、查阅《2017年度水系统质量回顾报告》(AQR-SXT-2017),企业只将纯化水、注射用水日常监测的数据进行了罗列汇总,并未运用统计学等工具对数据进行分析,查找不良趋势和00T等情况。(第266条) 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      企业名称:浙江瑞新药业股份有限公司
      企业法定代表人:朱玉清
      药品生产许可证编号:浙20000142
      企业负责人:林松顺
      生产负责人:任秀杰
      质量负责人:周晓东
      生产地址:丽水市天宁工业区开发路
      检查范围:小容量注射剂
      检查日期:2018年4月24日至26日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题: 
      1、没有设立计算机管理员岗位,岗位职责不明;IT人员不清楚岗位职责,不熟悉计算机化系统的管理要求。(第二十七条) 
      2、计算机系统管理规程(MR-EG-010040-1)文件中,4.6.2.4 条款,“标准用户密码和受限制用户密码都必须在计算机管理员处登记备案”,4.6.2.5 条款,“用户每次更改密码要及时到管理员处备案,由管理员核对”表述错误;实验室计算机管理制度(MR-QC-010018-5)文件中,第一条“实验室专用计算机清单”内容未及时更新;液相色谱与气相色谱系统使用管理制度(MR-QC-010027-1)文件中,4.2条款描述:“一级管理员为企业质量负责人及工程部QA人员”,该条款对系统角色及分工职责定义不明确;没有建立规范控制手动积分操作的SOP文件;(第一百五十条) 
      3、ME204(万分之一)、AE204(万分之一)、CPA225(十万分之一)电子天平均未安装防震装置(第六十五条) 
      4、SPX-250B-Z型生化培养箱(编号:OH054)正在进行盐酸吗啉胍片(批号:20180404)三瓶的光照试验,现场没有使用登记记录(第八十六条)。 
      5、202车间B区灭菌柜的测内层压力的压力真空表(编号:BL2064)指针不能归零(第九十一条)。 
      6、盐酸雷尼替丁原料药(批号:20160810)共进货400kg,仓库存有150kg,仍有两桶外包装贴有取样证,未先投料;2017年7月25日取样复测,货位卡和入库分类帐上均未登记取样情况;原辅料仓库低硼硅玻璃安瓿(规格:5ml;原厂批号:20170105)1月14日结存50.1228万支,1月18日抽样500支,1月18日结存50.1228万支,未除去抽样数量,帐货数量不一致;抽查外包盐酸多巴酚丁胺注射液(批号20170111)的小包装盒,货位卡显示1.9411万个,实际数量1.9261万个,后经核实仓库发出150个用于首次营销资料,货位卡没有登记(第一百零三条)。 
      7、吡拉西坦工作对照品企业自行标化,查看了标化管理制度(MR-QC-010017-5)和稳定性考察报告(Y14-1-10170209),文件规定对3、6、9、12个月对对照品进行标化,报告里显示5次检测结果相对偏差不超过0.5%作为规定一年有效期的依据,但在管理文件中未做规定该依据;另文件里规定纯度高于99.5%的对照品可不标注纯度没有依据(第二百二十七条)。 
      8、盐酸多巴酚丁胺注射液(批号:20170916)批生产记录中,小容量注射剂物料平衡表(编码:RD-011-009,no2)“包装”项下只有成品数、留样数的统计记录,缺少废品数的项目统计记录。(第一百七十五条) 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      企业名称:绍兴震元中药饮片有限公司
      企业法定代表人:相华
      药品生产许可证编号:浙20000259
      企业负责人:相华
      生产负责人:庞莹
      质量负责人:劳丽莉
      生产地址:绍兴市袍江越东北路61号14幢
      检查范围:中药饮片
      检查日期:2018年6月19日至21日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题: 
      1、毒性中药生产线入口处标示不够明显;毒性中药生产线生产工人工作服与普通工作服区别不明显;毒性中药生产线批间清洁欠到位,如已显示清洁的旋转式切药机(清洁:2018.6.17,有效期:10天)仍有半夏残留。毒性药材仓库内零散称量无专用设备和操作要求。(中药饮片附录第二十条、第四十七条) 
      2、企业对个别仪器功能性检查文件制定欠完善(见附件)。(第九十条) 
      3、车间中间产品暂存库中暂存的炒牛蒡子未体现数量,炒牛蒡子、川楝子、当归、炙甘草仅物料名称和批号信息,没有状态标示及进出情况。(第一百一十九条) 
      4、中药饮片姜半夏工艺验证未将姜汁的配制纳入验证。(第一百三十百条) 
      5、西洋参饮片批记录(批号:180419)中检验报告书引用西洋参药材18032602的农药残留量委托检验结果,所附复印件不是对应的药材PONY谱尼测试的正式报告,而是谱尼提供的“用于客户校对确认,已经过数字证书签名加密,最终内容以正式报告为准”水印内容电子版打印件(未有签名,显示签发日期2018.04.09),后查证对应西洋参药材(批号:18032602)报告中对应项目为PONY谱尼测试正式报告(原件,含签名,显示签发日期2018.04.09)。(第一百五十八条) 
      6、批生产记录中未体现关键工序的主要参数,如炒甘草(批号:180619)所需炒制时间和温度,姜半夏(浙)(批号:180518)辅料姜汁的配制用量。(第一百七十五条) 
      7、抽查的记录中,西洋参(报告编号:Y2018010911、Y2018012404、Y2018031608、Y2018032704)以及大枣(报告编号:Y2018052906)的检验记录中,薄层色谱鉴别项下要求分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视,但记录中仅有一张图谱,左边以荧光点标示,右边以日光下颜色标示;且图谱仅以钢笔画圈表示色谱斑点;烫水蛭(批号:180521)实验原始记录没有编页码(检验时间为2018年5月29日至6月6日);检验报告中未体现抽样样本的总体数量,如陈皮(批号:180116)的检验报告书仅标明检验数量为100g;蜂蜜(批号:f18042001)的检验依据在报告书中表述为“《中国药典》2015年版一部及四部”,而在原始记录首页表述为“《辅料内控质量标准SMP-FL003-00》”,报告书和原始记录检验依据描述不一致(检验项目和标准一致)。(第二百二十三条) 
      8、炙黄芪(批号:180416)含量测定项下样品的测试色谱峰面积(1767.11、1674.01、1687.28、1672.98)小于对照品较小进样体积色谱峰面积,没有介于两个进样体积色谱峰面积之间(对照品进样10微升的色谱峰面积为:1845.86、1846.00、1830.01,对照品进样20微升的色谱峰面积为:5329.02、5324.75、5291.55)。(第二百二十四条) 
      9、直接从农户购入中药材只收集了农户的身份证明材料,未对中药材质量进行评估,并未建立质量档案,如百部供应商张兴梅,枳壳供应商林江友。(中药饮片附录第三十条)。 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      企业名称:杭州民泰中药饮片有限公司
      企业法定代表人:倪伟红
      药品生产许可证编号:浙20060468
      企业负责人:丁国飞
      生产负责人:黎鑫明
      质量负责人:罗文娟
      生产地址:杭州市萧山区萧绍东路138号
      检查范围:中药饮片
      检查日期:2018年4月24日至26日、8月3日
      检查单位:浙江省药品认证检查中心 
      检查发现的问题: 
      1、自认证以来,企业新增了23台设备(多功能切药机、蒸箱、炼蜜锅、脱皮机、自动卷斜人参削片机、直切式切药机、全自动大包装机、可倾式蒸煮锅各1台,3台敞开式烘箱、4台半自动克包装机、6台全自动克包装机、2台全自动颗粒包装机)。半自动克包装机、全自动克包装机、全自动颗粒包装机未经验证;FYJ-16隧道式烘房未按照文件要求进行再验证。(第139条) 
      2、饮片炙黄芪(批号:201804095)的HPLC测定含量的记录,检验日期为2018年04月19日,发现炙黄芪样品的峰面积未落在对照品峰面积内,样品检测结果存疑。(第223条) 
      3、生产车间布局自2014年GMP认证后发生较大变更:
      1)原容器具清洗和存放间变更为男女更衣;
      2)原更衣区域变更为容器具洁具洗涤和车间办公室,洁具洗涤与容器具洗涤共用一间;
      3)中间站内增加三台敞开式烘箱,中间站和干燥设备共用一间 ;
      4)常温成品库变为待包装区。企业变更后缺常温成品库,生产车间缺容器具存放间。
      以上变更均未启动变更程序和风险评估,无变更记录。(第240条) 
      4、企业培训不到位,部分管理及操作人员对GMP条款及SOP不熟悉,如仓管员对物料验收不熟悉。(第27条) 
      5、物料管理欠完善,待包装物料存放于敞开区域内,不受控;缺中间库物料出入库台账;待发货区和待包装区无温湿度控制。(第58条) 
      6、《供应商档案目录》、《供应商现场审计表》等相关记录未纳入文件系统。(第182条) 
      7、企业用于含量测定的对照品溶液有效期暂定为半年,无稳定性考察数据支持。(目前稳定性考察只做了绿原酸、苦参碱、榭皮素、天麻素、栀子苷、乙酸龙脑酯6个代表性品种,已完成一个月的稳定性数据)。(第227条) 
      处理措施:省局发改正通知书,企业完成改正后上报改正报告,市局跟踪落实。
      【本文来源:制药质量、研发、注册交流】

      2家械企被飞检,限期停产整改!

      质量活动似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2437 次浏览 • 2018-10-23 13:36 • 来自相关话题

      例1 一、设备方面    物料称量未配置合适的称量设备,如仓库1中,变压器物料放置方式为不包装密集放置,出现部分变压器绝缘层被刮破情况,抽选不锈钢条进出库数量检测情况,管理人员称用称量法来确定,验证时发现不锈钢条因下垂 ...查看全部
      例1
      一、设备方面 
       
      物料称量未配置合适的称量设备,如仓库1中,变压器物料放置方式为不包装密集放置,出现部分变压器绝缘层被刮破情况,抽选不锈钢条进出库数量检测情况,管理人员称用称量法来确定,验证时发现不锈钢条因下垂到地面,不能准确进行称量,不符合《医疗器械生产质量管理规范》(以下简称《规范》)中企业应当配备适当的计量器具,计量器具的量程和精度应当满足使用要求,计量器具应当标明其校准有效期,保存相应记录的要求。
      二、设计开发方面 
       
       
      企业高频手术系统双极凝模式功率输出从0—120W变为0—80W,未能提供经确认的设计变更材料,不符合《规范》中企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录的要求。
      三、生产管理方面 
       
       
      现场核实高频电刀(编号16121506),企业未能提供相关生产检验记录,无法追溯,不符合《规范》中每批(台)产品均应当有生产记录,并满足可追溯的要求。
      四、质量控制方面 
       
       
      企业未能严格按照国家强制性标准制定出厂检验规程及检验,GB9706.4中要求高频漏电流测试负载电阻200欧姆,测试电阻200欧姆,线间距50cm,检测人员操作用负载电阻400欧姆,测试电阻200欧姆,线间距25cm进行测试,生产过程中抽查电缆耐压试验,操作规程要求10s升到1000V,保持1min;实际是20s升到1000V,保持40s,在成品检验中,高频漏电流测试要求10s升到1000V,保持1min,实际在18s上升到4000V,保持42s,不符合《规范》中企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程,并出具相应的检验报告或证书的要求。
       
      例2
       
      一、机构与人员方面 
       
      企业2017年5月1日任命管代,但其实际承担的工作为销售和研发,企业未采取措施提高员工符合质量管理体系要求的意识,不符合《医疗器械生产质量管理规范》(以下简称《规范》)中管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系,报告质量管理体系的运行情况和改进需求,提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识的要求。
       
      二、设备方面 
       
      企业未配置检测X射线阻射项目的设备,也未委托检测,不符合《规范》中企业应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备,主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程的要求。
       
      三、设计开发方面 
       
      企业产品设计开发输出资料未包括产品配方,未包括产品技术要求中如下性能指标要求:X射线阻射、拉伸粘接强度、剪切粘接强度、组成成分及百分含量,不符合《规范》中企业设计和开发输出应当满足输入要求,包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等的要求。
       
      四、生产管理方面 
       
      (一)企业工艺流程图(SC-SOP-01,版次B/2017)规定流程为:原材料采购-检验-断料-车床加工-抛光-固化-清洗-检验-包装-入库,企业变更生产实际流程为车床加工-断料,未编制断料工艺规程和作业指导书,抽查生产记录(JL-7.5-03,玻璃纤维桩,规格型号VIVAdental-V3,生产批号180608)变更生产流程为:清洗-固化,不符合《规范》中企业应当编制生产工艺规程、作业指导书等,明确关键工序和特殊过程的要求。

      (二)抽查企业生产记录(JL-7.5-03,玻璃纤维桩,规格型号VIVAdental-V3,生产批号180608),未记录批数量、工艺参数、主要设备,不符合《规范》中每批(台)产品均应当有生产记录,并满足可追溯的要求。
        
      五、质量控制方面
       
       
      企业产品检验规程未涵盖经注册的产品技术要求中的如下性能指标:弯曲性能、弯曲弹性模量、X射线阻射性能、拉伸粘接强度、剪切粘接强度、组成成分及百分含量,不符合《规范》中企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程,并出具相应的检验报告或者证书的要求。
      体系审计认证一般是指某组织或企业,通过一个第三方机构对其的管理体系或产品,进行第三方的评价。该机构必须是独立的,公正的,权威的。

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