经验分享|研发质量体系的SOP清单

加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 734 次浏览 • 6 天前 • 来自相关话题

这些SOP清单主要是质量系统相关的,有关仪器以及批生产记录等方面的没有包括 1. 质量手册2. 质量体系核查规程3. 管理检查制度4. 风险管理制度5. 风险管理流程 ...查看全部

这些SOP清单主要是质量系统相关的,有关仪器以及批生产记录等方面的没有包括

1. 质量手册

2. 质量体系核查规程

3. 管理检查制度

4. 风险管理制度

5. 风险管理流程

6. 内部核查规范

7. 内部核查报告规范

8. 质量系统记录规程

9. 变更规程

10. 变更控制流程

11. 检查和检测规程

12. 偏差管理规程

13. 偏差管理流程

14. 偏差报告程序

15. 纠偏与防范措施

16. 标签控制规程

17. 投诉管理规程

18. 控制设计规程

19. 控制设计流程

20. 设计变更流程

21. 计算机系统管理规程

22. 文件和记录管理规程

23. 原始数据使用、保存管理规程

24. 实验记录填写指南

25. 生产记录填写指南

26. QA核查记录指南

27. 主文件控制流程

28. 文件审核与批准流程

29. 文件保存于保留指南

30. 有效数字确定指南

31. 质量标准确定规程

32. SOP制定流程

33. 环境控制规程

34. 环保管理程序

35. 停水、停电管理规程

36. 危险级别界定与标识规程

37. 危险化学品安全管理规程

38. 消防应急预案

39. 易燃、易爆、易制毒的管理规程

40. 仪器设备确认核准规程

41. 仪器设备确认程序

42. 仪器设备使用、维护和维修规程

43. 仪器使用记录规程

44. 设备使用人上岗制度

45. 有效期确定规程

46. 原材料有效期制定规程

47. 产品有效期制定规程

48. 有效期实验方案指南

49. 供应商管理规程



50. 新增供应商审核流程

51. 原辅料、试剂耗材处理、包装、储存、分配规程

52. 原材料和试剂耗材鉴定和检查规程

53. 物料分类、编号管理规程

54. 物料的领用和退库管理规程

55. 返工管理流程

56. 人员培训计划

57. 新员工培训目录

58. 人员签名管理规程

59. 安全规程

60. 安全事故应急预案

61. 安全网络管理规程

62. 安全培训规程

63. 实验室管理规范

64. 实验区人流、物流和废弃物规范

65. 实验室卫生管理规范

66. 洁净区管理规范

67. 放射仪器、试剂使用规程

68. 剧毒品储存、使用管理规程

69. 培训记录管理流程

70. 清洁验证规则

71. 清洁验证样品采集规范

72. 外包管理规范

73. 外包商确定流程

74. 冷链使用管理规范

75. 冷链供应商选择指南

76. 主验证计划的确定规程

77. 验证管理规范

78. 验证方案设计规范

79. 验证实施与记录规程

80. 验证报告规范

81. 产品质量管理授权人规程

82. 实验、生产过程中取样、留样管理流程

83. 尘埃粒子计数仪操作流程

84. 浮游菌测试仪操作流程

85. 温度和压差管理制度

86. 工艺用水管理规程

87. 电子天枰日常校验管理规程

88. 系统适用性标准操作流程

89. 色谱柱使用管理规程

90. 色谱柱生命周期确定规程

91. 重复使用材料生命周期确定规程

资料分享|新产品设计与开发流程

小懒虫 发表了文章 • 0 个评论 • 385 次浏览 • 2019-12-16 10:03 • 来自相关话题

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适用于新产品的设计与开发流程


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新产品设计与开发流程.rar

经验分享|医疗器械设计开发流程图解

冒牌货 发表了文章 • 0 个评论 • 662 次浏览 • 2019-12-02 13:55 • 来自相关话题

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医疗器械设计开发流程图解


知识分享|药品的留样和稳定性考察——原料药或制剂稳定性研究

哪托来了 发表了文章 • 0 个评论 • 1918 次浏览 • 2019-08-18 15:13 • 来自相关话题

新版 GMP 第 225 条明确了“留样”的概念:企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。并特别指出,用于产品稳定性考察的样品不属于留样。对于“稳定性考察”,新版 GMP 专辟“持续稳定性考察” ...查看全部

新版 GMP 第 225 条明确了“留样”的概念:企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。并特别指出,用于产品稳定性考察的样品不属于留样。


对于“稳定性考察”,新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节,详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中,还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。


目前,不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚,更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。今天我们来梳理下这三个概念。


留样

考察目的:用于药品质量追溯或调查物料、产品
考察对象:主要针对每批生产的市售产品;和工艺中涉及的物料

考察时间、频次:留样应保存至药品有效期后一年;除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年;每年需要进行目检观察

考察环境:与产品标签上贮存条件一致
考察批次:每批产品均有留样,用于制剂生产的原辅料每批均需有留样
考察项目:目检观察或对物料进行鉴别
考察需量:全检两倍量(无菌检查和热原检查等除外)


稳定性考察

考察目的:考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期。

考察对象:产品研发阶段需要进行影响因素试验(无包装)、加速试验(市售包装)、长期稳定性研究试验(市售包装);产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验;需要对中间产品的稳定性进行考察,确定中间产品的贮存期限。

考察时间、频次:影响因素试验考察 10 天,于第 5 天、10 天取样;加速试验考察 6 个月,于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次,按照稳定性重点考察项目检测;长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长,前 12 个月,每 3 个月取样一次,之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测,将结果与 0 月比较以确定有效期。

考察环境:影响因素试验、加速试验、长期稳定性考察试验按《中华人民共和国药典》规定进行。

考察批次:影响因素试验为一批产品外,其他考察均需要进行三批产品的稳定性考察。

考察项目:考察项目应全面反映药品质量变化情况。

考察需量:按照取样频次、考察项目所需的检验量、产品批准上市前预先确定的产品有效期确定稳定性考察所需供试品量。

持续稳定性考察

考察目的:在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的要求。


考察对象:主要针对市售包装产品,但也需兼顾待包装产品;产品生产过程中如发生重大变更或生产工艺、包装材料发生变更时需要进行稳定性考察;返工或回收工艺考察时应进行稳定性考察。


考察时间、频次:持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期,取样时间参照长期稳定性考察取样时间间隔。


考察环境:贮存条件应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。


考察批次:至少每年应考察一个批次,除非当年没有生产。

考察项目:考察项目应全面反映药品质量变化情况。

考察需量:与长期稳定性考察类似。


原料药或制剂稳定性研究

摘要

稳定性研究贯穿于药品研发的整个阶段,本文主要从新/仿制原料药、新/仿制制剂稳定性等角度对药品稳定性研究过程中一般性原则和需要注意事项进行概述,望能起到抛砖引玉的作用。 

1、稳定性试验放置条件的由来

依据W.Grimm提出的概念(DrugsMade in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986),根据年度气候条件,将全球分为4个气候带。

气候带Ⅰ:温带              21°C/45%RH

气候带Ⅱ:亚热带            25°C/60%RH

气候带Ⅲ:干热              30°C/35%RH

气候带ⅣA:湿热            30°C/65%RH

气候带ⅣB:非常湿热         30°C/75%RH


因人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ,故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25°C±2°C/60%RH±5%RH;后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市,ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则(Q1A/R2)中长期试验的放置条件,由25°C±2°C/60%RH±5%RH调整为25°C±2°C/60%RH±5%RH或30°C±2°C /65%RH±5%RH。 

2、稳定性试验的类型

(1)影响因素试验

影响因素试验主要包括考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,需要充分了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性。以及可能的降解途径及产生的降解产物,并为包装材料的选择提供参考信息。

(2)加速试验

加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据,并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 

(3)长期试验

考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性,为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。此外,对临用现配的制剂,或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,还应根据其具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 

总之,所有稳定性试验设计的原则应该依据试验的目的进行。例如,影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性,通常应采用去除包装的样品进行试验;如试验结果显示其过度降解,首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解,故可增加避光的平行样品作对照,以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外,还应采用有内包装(必要时,甚至是内包装加外包装)的样品进行试验,考察包装对光照的保护作用。 

3、稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑

(1)样品要求

稳定性试验的样品应具有代表性,试验样品批次要求如表1所示。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行,其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致,试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致;包装容器应与商业化生产产品相同或相似。

表1稳定性试验样品批次要求


(2)考察项目的选择一般性原则

考察项目应能反映产品质量的变化情况,即在放置过程中易发生变化的,可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标,并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外,还应根据高湿或高温/低湿等试验条件,增加吸湿增重或失水等项目。 

1)原料药考察项目

考察项目通常包括:性状(外观、旋光度或比旋度等)、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质(工艺杂质、降解产物等)、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外,还应根据品种的具体情况,有针对性地设置考察项目;如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等;无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。 

2)制剂考察项目

制剂的考察项目通常包括:性状(外观)、杂质(降解产物等)、水分和含量等。另外,还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标;如固体口服制剂的溶出度,缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度,吸入制剂的雾滴(粒)分布,脂质体的包封率及泄漏率等。 

3)制剂与包材相互作用考察

应考察制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验。通常是通过在加速和/或长期稳定性试验(注意药品应与包装材料充分接触)增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标,获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据;所以,高风险制剂(吸入制剂、注射剂、滴眼剂等)的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。 

最后,在手性药物的稳定性考察中,还有一个问题是:在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后,不再考察制剂中的立体构型稳定性。产生这一问题的根源是,既然已在原料药中对此问题做了充分的研究,就无必要在制剂中重复进行考察,尤其当原料药的结果显示立体构型比较稳定时。其实这一问题和在制剂中考察有关物质是一样的道理。有关物质检查作为反映质量变化的一个重要指标,在原料药与制剂的稳定性考察中,都是一个必须的质控指标。同样,立体构型是手性药物的一个重要结构特征,立体异构体杂质也是有关物质的一部分,在稳定性考察中均须对立体异构体杂质进行必要的监控,以全面反映手性药物的稳定性。另外,即使已证明原料药的立体构型在一般情况下是稳定的,也不能保证在制剂中各种辅料的存在下,在特定的制剂工艺条件(酸、碱、溶液状态、高温等)下,立体构型仍然稳定。所以,仍有必要在制剂中监测其立体构型的稳定性。 

4、原料药稳定性研究

原料药稳定性试验考察项目一般性原则如表2所示。 

表2原料药稳定性试验考察项目一般性原则


(1)影响因素试验注意事项

恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求,选择NaCl饱和溶液(15.5°C~60°C,75%±1%RH)或KNO3饱和溶液(25°C,92.5%RH)。 

可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源,如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。 

固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中,分散放置,厚度不超过3mm(疏松原料药厚度可略高些);必要时加透明盖子保护(如挥发、升华等)。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。 

(2)加速试验注意事项

根据研发经验,预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度,则应在试验设计中考虑增加检测时间点,如1.5月,或1、2月。如在25°C±2°C/60%RH±5%RH条件下进行长期试验,当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化,则应进行中间条件试验。中间条件为30°C±2°C/65%RH±5%RH,建议的考察时间为12个月,应包括所有的考察项目,检测至少包括初始和末次的4个时间点(如0、6、9、12月)。 

原料药如超出了质量标准的规定,即为质量发生了“显著变化”。如长期试验的放置条件为30°C±2°C/65%RH±5%RH,则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存(5°C±3°C)的原料药,加速试验条件为25°C±2°C/60%RH±5%RH。 

如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化,则可降低相应的试验条件;例如,温度由50°C或60°C降低为40°C,湿度由92.5%RH降低为75%RH等。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。 

另外,对拟冷藏保存的原料药,如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化,则应对短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响进行评估;必要时可加试一批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验;如前3个月质量已经发生了显著变化,则可终止试验。 

目前尚无针对冷冻保存(-20°C±5°C)原料药的加速试验的放置条件;研究者可取一批样品,在略高的温度(如5°C±3°C或25°C±2°C)条件下进行放置适当时间的试验,以了解短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20°C以下保存的原料药,可参考冷冻保存(-20°C±5°C)的原料药,酌情进行加速试验。 

(3)长期试验注意事项

拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5°C±3°C。对拟冷藏保存的原料药,如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化,则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期(复检期)。拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20°C±5°C。对拟冷冻保存的原料药,应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期(复检期)。对拟在-20°C以下保存的原料药,应在拟定的贮藏条件下进行试验,并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期(复检期)。

注册申报时,新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据,并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期(复检期)。仿制原料药长期试验在《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2015年第80号)和《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》(2016年第120号)文件中关于稳定性试验的申报资料要求,具体如下:化学仿制药上市申请和一致性评价申请时,在注册批生产规模符合要求的前提下,申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月长期稳定性试验数据。 

【本文来源:制药工程论坛】

新药研发过程中存在杂质限度变化情况,如何进行非临床药理毒理桥接研究?

薛定谔的龙猫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1820 次浏览 • 2019-07-26 15:36 • 来自相关话题

知识分享|医疗器械设计和开发流程

薛定谔的龙猫 发表了文章 • 0 个评论 • 2759 次浏览 • 2019-05-17 09:16 • 来自相关话题

01设计开发策划      策划包括:项目总体策划、临床评价 ...查看全部

01设计开发策划

      策划包括:项目总体策划、临床评价路径策划、风险管理策划。目标、技术指标及其制定依据,设计开发阶段、各阶段的评审、验证和确认、职责权限和接口、风险管理。每一阶段预期的输出结果(文件和记录),每一阶段或任务所需的资源,完成各阶段任务的预期时间框架。 

      具体应包括:项目团队、人员职责、权限,任务、进度表、输入到输出的可追溯方法;产品名称、预期用途/ 适用范围、分类、检测、临床、注册路径(是否申请创新或优先);人员职责权限、风险可接受准则、各阶段风险管理活动、生产/ 生产后信息收集和评审。  

02  设计开发控制

      设计开发控制应清晰、可操作,能控制设计开发过程,至少包括以下内容:设计开发的各个阶段的划分及其关系;适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动;设计和开发各阶段人员和部门的职责、权限和沟通;风险管理要求。 

 03 设计开发输入 

       设计开发输入应具体、明确、充分,用户关于产品的要求,法规标准分析、风险管理。例如包括:预期用途、功能要求、使用方式、产品寿命等方面的要求。  技术/ 性能要求,例如:物理特性、化学特性、极限/公差。安全要求,例如:生物相容性、电磁兼容性、电气安全。法律法规要求上需注意不同上市国家和地区,其法规是不同的。设计输入时,不仅要列出法规名称,应识别产品设计包括包装、标识、标记需满足的具体要求。  

04 设计开发输出

       设计开发输出要完整,包括下述内容: 

①最终医疗器械及其特性、使用等方面的描述,包含产品图纸、产品使用说明书、标识、标签、产品故障及其维修手册。  

②采购的适当信息,采购清单、采购物料的技术/ 质量要求、采购物料的验收要求。 

③生产的适当信息,产品配方、产品装配图纸、零部件清单和图纸、原材料、组件和部件规范、生产作业指导书、工作环境的要求、包装/ 标识的要求、产品验收标准(包括过程产品和最终产品)、产品检验试验程序、标识和可追溯性要求。  

④服务的适当信息,安装和服务程序及材料、顾客培训资料。  

⑤提交给产品上市许可管理部门的文件。  

05 设计转换  

      通过样品的生产验证可生产性、生产过程的长期稳定性,验证产品符合性。评定的程序、方法、设备等是否适宜、有效。  设计转换的内容:部件/ 材料的可获得性,生产设备、生产工艺、工作环境、操作人员、检验规范的适宜性和可靠性。  

06 设计开发评审

       评审目的是评价设计和开发的结果满足要求的能力;识别任何问题并提出必要的措施。应按照设计开发评审点的安排,应考虑产品的风险大小和复杂程度,评审点可以设置在产品设计全过程的不同阶段中,但并不是越多越好,评审点太多会增加管理上的难度,延长开发周期。

      如果评审点太少会给设计开发带来较大风险,难以保证开发质量。评审人员要适当,评审设计开发阶段的职能代表、项目组成员;组织外的其他人员,以补充项目组能力的不足。评审中发现的问题要归零,否则影响评审效果。需注意保留评审记录,包括评审日期、人员、评审输入即阶段性输出结果、评审依据、评审输出即评审意见及结论。记录应满足追溯性要求。  

07 设计开发验证

       验证的目的是评价设计开发输出是否满足规定要求,应针对每一个设计输入进行验证。验证要充分,针对每一个设计输入进行验证。  

      验证方法通常包括:

①试验(如工作台试验、实验室分析);

②变换方法计算;

③与已经证实的设计的比较;

④检验和文件评审(如规范、图纸、计划和报告)。

      无论采用何种方法进行验证,最终,产品的安全和有效性能应当在产品实际使用最广范围的、具有代表性的环境条件下进行验证,应当评审所用方法的适宜性、科学性和有效性。 

 08  设计开发确认 

       确认的目的旨在确保医疗器械满足使用者的要求和预期用途。

关键工序和特殊过程必须经过确认,临床试验是医疗器械设计开发确认最终有力的证据,对于豁免临床试验的产品,进行临床评价的其他方式确认,临床评价应注意符合法规要求,包括与所设计和开发的医疗器械相关的科学文献的分析,能证明类似设计和/或材料在临床上是安全的历史证据等。设计开发确认的产品应当是最终生产条件下生产的产品。  

09  设计开发变更

       设计开发变更可能发生在任何阶段,例如:

①设计开发评审、验证、确认、设计转换时发现的问题而进行的更改;

②风险管理活动要求的更改;

③上市后问题的纠正预防措施;

外界因素的变化(技术发展、法规或技术标准,顾客要求)等。  

      引起变更的因素很多,例如:设计阶段产生的疏漏或错误(如计算、材料选择);制造、安装、服务中的困难、人机工程学问题等。设计变更需采取适宜的方式进行评审、验证和确认,确保风险可控。  

10  风险管理  风险管理是对医疗器械产品的整个生命周期内的风险管理活动进行有效管理,参照ISO14971-2012《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》 进行风险管理的输出:判定产品预期用途和安全特征、产品安全标准适用性判断、危险源的风险分析、评价、控制方案分析,需明确风险管理的职责、流程和方法,评价整个潜在危害及每个危害的潜在原因,估计所有类型风险的概率和严重程度。

      风险管理小组需要充分对产品从设计开发、市场营销、原材料采购、产品可制造性、质量控制、产品使用等各方面评估产品的全生命周期的风险,所以,风险管理小组成员知识能力应完整,否则,为后续风险管理内容的不完善不全面埋下了隐患。

  11  建立设计数据管理平台  

       管理平台包含产品故障模式数据库,通过信息管理,积累以往的经验与教训,建立良好的设计数据管理平台,是实现研发规范化建设的基础,是提升产品研发质量管控能力的基础平台,使以往研制过程的优秀设计成果及不合理设计案例起到示范作用。

       信息的来源不仅包括研发过程信息,更重要的是要积累后续生产过程、安装、维修过程、客户使用过程出现的问题,将信息逐步分析,总结引起产品质量差异的主要因素,提高设计开发质量与效率。


经验分享|设计评审、设计验证和设计确认三者的区别

风清飞扬 发表了文章 • 0 个评论 • 1600 次浏览 • 2019-05-10 14:59 • 来自相关话题

计评审:为了评价设计满足质量要求的能力,识别问题,若有问题提出解决办法,对设计所作的综合的、有系统的并形成文件的检查。


设计验证:为了评价设计满足质量要求,通过检查和提供客观证据,表明现定要求已经满足的认可。


设计确认:为了评价设计满足质量要求,通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定预期用途的要求已满足的认可。


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设计评审

设计验证

设计确认

定义

为确定主题事项达到规定目标的适宜性、充分性和有效性的进行的活动

通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定

通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定唐

目的

评价设计的能力,识别并解决问题

评价输出是否满足输入要求

评定产品是否满足使用要求

时机

设计输入和设计活动中

设计输出时

验证后交付前

主要

方法

会议传阅加评议

计算、比较、试验或演示、文件发布前评审

临床评价或性能评价或模拟实验


医疗器械主文档DMR的内容包括哪些?怎么编写医疗器械主文档DMR?

回复

似水流年 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 4601 次浏览 • 2019-05-08 12:57 • 来自相关话题

设计和开发的评审、验证与确认之区别

小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 1701 次浏览 • 2019-05-08 09:11 • 来自相关话题

新产品的研发分为那几个阶段?

小懒虫 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 2462 次浏览 • 2019-05-06 09:05 • 来自相关话题

经验分享|设计开发流程图示

似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 1853 次浏览 • 2019-03-14 17:40 • 来自相关话题



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知识分享|原料药及药物制剂稳定性重点考察项目

加菲 发表了文章 • 0 个评论 • 2257 次浏览 • 2019-01-24 16:07 • 来自相关话题

原料药:性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目口服混悬剂:性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性片剂:性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 ...查看全部
原料药:性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
口服混悬剂:性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性片剂:性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
 
散剂:性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度胶囊剂:性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分,软胶囊要检查内容物有无沉淀气雾剂:泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总撤次、每撤主药含量、雾滴分布 
注射剂:性状、含量、pH值、可见异物、有关物质,应考察无菌
  
粉雾剂:排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
  
栓剂:性状、含量、融变时限、有关物质 
 
喷雾剂:每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布 
 
软膏剂:性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 
 
颗粒剂:性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度 
 
乳膏剂:性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象 
 
贴剂(透皮贴剂):性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 
 
糊剂:性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
  
冲洗剂、洗剂、灌肠剂:性状、含量、有关物质、分层现象(乳状型)、分散性(混悬型),冲洗剂应考察无菌
 
凝胶剂:性状、均匀性、含量、有关物质、粒度,乳胶剂应检查分层现象 
 
搽剂、涂剂、涂膜剂:性状、含量、有关物质、分层现象(乳状型)、分散性(混悬型),涂膜剂还应考察成膜性
  
眼用制剂:如为溶液,应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质;如为混悬液,还应考察粒度、再分散性;洗眼剂还应考察无菌度;眼丸剂应考察粒度与无菌度 
 耳用制剂:性状、含量、有关物质,耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查 
 丸剂:性状、含量、有关物质、溶散时限鼻用制剂:性状、pH值、含量、有关物质,鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
  
糖浆剂:性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂:性状、含量、澄清度、有关物质
口服乳剂:性状、含量、分层现象、有关物质
 
注:有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产物的数目及量的变化,如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体,何者为降解产物,稳定性试验重点考察降解产物。
 
 
 

经验分享|药品注册现场核查之研发现场准备事项

冒牌货 发表了文章 • 0 个评论 • 2641 次浏览 • 2019-01-22 17:37 • 来自相关话题


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药品注册现场核查包括药品研制现场核查和药品生产现场核查,下面小编就跟大家分享一下药品研制现场核查研发人员的准备工作。

 

1.项目简介

建议最好做一份简单的PPT,大屏幕向各位老师展示。

项目简介由公司技术总监或者项目负责人来做介绍,主要包括该品种概况,注册分类、研发过程,研发阶段,质量评估等内容,如果是仿制药还需要说明选择的参比制剂和自研产品与参比制剂的对比情况。

 

2.CTD申报资料

CTD申报资料包括综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料三大板块。

2.1综述资料(一般是由注册人员或者项目管理人员撰写)

 

综述资料包括药品名称、证明性文件、立题目的与依据、对主要研究结果的总结及评价、药品说明书、起草说明及相关参考文献、包装、标签设计样稿。

 

2.2药学研究资料(核查重点)

药学研究资料包括药学研究资料综述、原料药生产工艺的研究资料及文献资料、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料、质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品、样品的检验报告书、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书、药物稳定性研究的试验资料及文献资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

 

药学研究资料一般是由合成负责人、制剂负责人、分析负责人分工合作完成,各司其职,各有所专。药学资料来源于原始记录,所写内容不得多余原始记录,且资料所用数据均应与原始记录数据一致。

 

2.3药理毒理研究资料(一般都是委外研究,需提供相关资质)
药理毒理研究资料综述主要药效学试验资料及文献资料、一般药理学的试验资料及文献资料、急性毒性试验资料及文献资料、长期毒性试验资料及文献资料、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、 皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料、致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料、致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料、非临床药代动力学试验资料及文献资料。

 

3.药学研究阶段的全部原始记录及图谱

一般分类摆放以便查阅,如方法开发、处方工艺研究、方法学研究、稳定性研究等。

 

4.物料相关资质

物料主要包括原料药、辅料、对照品/标准品、参比制剂等,这些都需要有相关资质,资质主要有购买合同和发票、供应商营业执照和执业许可证、检测报告等。

 

5.所用仪器的资质

仪器的资质主要是气相色谱仪、液相色谱仪和电子天平等精密仪器的校验时间和校验合格证书。

 

6.对应原始记录的仪器使用记录以及物料台账

项目涉及的各种仪器使用记录和物料台账

注意:保留对照品/标准品和参比制剂的空包装,以证明使用过;委外检测项目还应提供检测中心的资质,有的省局也会亲自去相关的检测中心核查情况;一般老师也会去留样室看试验中样品和数量,看与台账试验条件和数量是否一致。

 

7.采集色谱数据的液相电脑

老师会要求在线抽查图谱,原始电脑要保存完好,找一个熟悉项目存盘的人员协助老师抽查。一般抽查重点是方法开发、方法验证、稳定性研究阶段中的几张图谱。

 

8.参与项目的所有成员的劳动合同和打卡记录

为了避免造假,老师也可能会查询试验人员劳动合同和打卡记录,尤其是节假日期间的试验情况。

 

9.解答老师问题的相关人员

试验人员、项目负责人、注册人员、技术指导人员、厂家负责人等相关人员。老师提出的问题,做了相关研究就解释一下,未做不要掩饰,要承认自己的缺陷,补充改正,不可强词夺理。现场不可预测,还应有随机应变的能力。

 

最终我们的目的是通过现场核查,提高个人业务技能,进而提升自己的吸金能力,愿所有的项目都能申报成功。

 

以上仅代表个人意见,如有补充欢迎交流。 

参考文献:

药品注册现场核查管理规定
【本文来源:制药质量、研发、注册交流】

分享|实例-关键工艺参数的定义指南

薛定谔的龙猫 发表了文章 • 0 个评论 • 2261 次浏览 • 2018-11-21 12:46 • 来自相关话题

he criticality of a process parameter is anassessment of the probability that it can be consistently and reproduciblycontrolled wi ...查看全部
he criticality of a process parameter is anassessment of the probability that it can be consistently and reproduciblycontrolled within the proven acceptable range (PAR) during routine manufacturing.
工艺参数的关键性是指在生产中对可接受范围的持续重复控制的可能性的评估,
Thisprobability depends on
可能性主要取决于:
· therobustness of the process parameter (the width of the PAR)
工艺参数的稳定性(可接受范围的宽度)
· theability to technically control the parameter (technical limitations)
参数控制的技术能力(技术限制)
· theuncertainty of the measurement of the parameter (reflected by the standard deviation σ)
参数测量的不确定性(用标准偏差来反映)
Therobustness of a process parameter is reflected by the width of the provenacceptable range. The wider the range within which a parameter could be variedduring process qualification without impacting product quality, the more robustit is.
可接受的参数范围反映工艺参数的稳定性。在参数确认中不影响产品质量的可改变的参数的范围越宽,工艺越稳定。
The abilityto technically control a parameter is a function of a combination of processproperties and equipment capabilities. For example, a highly exothermicreaction might be well controlled in a small stainless steel vessel, but couldprove impossible to control in a larger glass-lined vessel.
参数的技术控制能力是工艺特性和设备能力的综合功能。例如,一个高放热的反应可能在一个小的不锈钢反应釜内能够很好的被控制,但是在一个大的塘玻璃反应釜内证明是不可能控制的。
Theuncertainty of a measurement (σ) is the combined uncertainty of thecalibration of the probe, the variance of the probe itself, and the variance ofthe signal transmission from the probe to the distributed control system (DCS).If the measurement is normally distributed, 3.4 out of a million data pointswill be outside a range of +/- 4.5 standard deviations. This is the basis ofthe ‘six sigma’ theory. The difference of 1.5 between 4.5 and 6 is an empiricalvalue chosen based on the observation that the mean of real processes tends todrift by this value over time. Based onthe ‘6σ’-concept we define a parameter as‘critical’ when the proven acceptable range is narrower than ± six standarddeviations.
测量的不确定性是探头或检测器的校验,监测器本身的变化和从探头到DCS的信号传输的变化的不确定因素的综合。如果测量结果是正态分布的,3.4PPM(百万分之一)将在+/-4.5标准偏差的范围之外。这是六西格玛理论的基础。4.5和6之间1.5的差异是一个经验值基于观察实际工艺趋势相对时间数值的漂移。基于六西格玛概念当一个参数的可接受的范围比+/-六个标准偏差窄时,我们定义这个参数为关键参数。
Whereas aproven acceptable range depends only on the process, the variance of a controlsystem is equipment-specific. The variance of a control system for the same processparameter might be different in another operational environment, which couldresult in a different criticality assessment (e.g. a critical process parameterin one plant may be judged to be non-critical in another plant which has acontrol system with a lower variance).
如果一个可接受的参数范围仅仅依赖于工艺,控制系统的变异是设备属性。对同样的工艺参数的控制系统的变异可能在另一个操作环境下不同,这个可能导致一个不同的关键性评估(比如在一个工厂的一个关键参数在另一个有较低变异的控制系统的工厂就可能被判定为不关键)
Thefollowing table can be used for guidance to assess the criticality of a processparameter
以下列表在指南中用于评定一个工艺参数的关键性
type of process parameter
工艺参数的类型
assumption for σ
minimum PAR for non-critical parameter (± 6σ)
判定不关键的最小可接受范围
Comment
备注
Temperature
温度
0.6%
+/-4% (of measurement range)
(检测范围的)
For the typical measurement range of -20 to 180°C: +/- 8°C
对于典型的测量范围-20~180°C,范围为+/-8°C
Amount (quantity) by weight
重量
0.8%
+/-5% (of set point)
(设定点的)
The limits of the balance have to be taken into account. See:
称的限度应该带进数量
Amount (quantity)
by volume
体积数量
2%
+/-12% (of set point)
(设定点的)
Important: a certain minimal flow has to be exceeded
重要提示:必须超过确定的最小流量
pH
0.1 pH-unit
+/-0.6pH-units 
+/- 1.0 pH-units 1)
The pH is typically more difficult to control than to measure.
pH是典型的控制难于检测
Pressure (vacuum)
压力(真空)
0.8%
+/- 20% 2)
Pressure is typically more difficult to control than to measure.
压力是典型的控制难于检测
1) The pH is typically much more difficultto be controlled than to be measured. Unless a system is in place whichsignificantly reduces the control uncertainties (local pH, re-adjustment, etc.)a PAR of +/-1.0 pH units is recommended.
pH是典型的控制比检测要难得多。如果一个适当的系统能够显著的降低控制的不确定性(在线pH,重新校正等)推荐使用+/-1.0pH的可接受的范围。
2) Takinginto account the difficulties of controlling a pressure under changing processconditions as observed during e.g. drying, distillation operation and reactionsunder pressure, a PAR of +/-20% is recommended.
考虑到在干燥、蒸馏操作和压力下反应中观察到的工艺条件改变时压力控制的难度。推荐使用+/-20%的可接受的参数范围
Examples:
例子:
1)A reactiontemperature is likely to be not critical if the proven acceptable range (PAR)for a set point of 50°C is determined as 42°- 58°C for a calibrated temperaturerange of 200°C (e.g. -20°C to +180°C).
如果一个可接受参数范围是温度范围是42~58°C,设定点是50°C,而校验过的温度为200°C(比如-20°C~180°C),那么一个反应温度或许就是不关键的。
2)A pH has to be adjusted to 5.0 (PAR:4.4 – 5.6) by charging acid. The final pH is relevant; an overcharge of acidcan be corrected by charging base. This parameter is well controlled and notcritical.
一个pH必须通过加酸调节至5.0(范围:4.4~5.6),最终pH是相应的。加过量的酸可以通过加碱来校正。那么这个参数可以被很好的控制并不关键。
3)During areaction an acid is released and the pH has to be controlled between 6.4 and7.6 by charging base. This parameter is likely to be critical as the local pHmight differ significantly from the value measured and as the charge of basehas to be controlled.
在一个反应中酸已经加了,pH必须通过加碱控制在6.4~7.6,因为现场的pH与检测的值可能有显著不同,碱的加入必须控制,所以这个参数可能是关键的。
4)A distillationis to be carried out under a pressure of <10KPa. The set-point should be defined as8KPa, theparameter likely to be not critical.
一个蒸馏在压力小于10KPa的条件下进行。这个设定点应该定义为8KPa。这个参数可能就是不关键的。
5)A hydrogenationhas to be carried out at 0.8 Mpa, it can berun between 0.6 and 1 MPa; below 0.6MPa the reaction stops and more than 1MPa could not be tested. This parameteris very likely to be not critical.
一个氢化反应必须在0.8Mpa下进行。它可能在在0.6~1MPa下进行。低于0.6MPa反应停止,大于1MPa没有测试过。那么这个参数非常可能就是不关键的。
6)A reaction hasto be carried out at a pressure of 5 bar; at 4 bar and at 6 bar different sideproducts form. The edge of failure has to be determined and the parameter is tobe regarded as critical.
一个反应必须在0.5MPa下进行,0.4MPa和0.6MPa是不同的两边产品形式。失败的边缘必须被定义,这个参数考虑是关键的。

研发样品三批都需要做参考范围研究吗?

风清飞扬 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 2565 次浏览 • 2018-11-12 13:36 • 来自相关话题

分享|辅料对API的溶解度、渗透性、吸收和首过效应的影响

似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2690 次浏览 • 2018-10-29 13:01 • 来自相关话题

1 溶解度   低溶解度药物的数量越来越多,选择合适的辅料越来越重要。具有增溶作用的辅料的应用更为广泛,如增溶剂、表面活性剂、环糊精、磷脂和一些高分子材料等。对于处方设计者来说,选择最佳的辅料组合可以解 ...查看全部
1 溶解度
 
低溶解度药物的数量越来越多,选择合适的辅料越来越重要。具有增溶作用的辅料的应用更为广泛,如增溶剂、表面活性剂、环糊精、磷脂和一些高分子材料等。对于处方设计者来说,选择最佳的辅料组合可以解决生物利用度、稳定性、生产可行性的问题。
 
但是经常需要在这三个方面做一些平衡,例如,辅料的加入往往可以提高生物利用度,但是在很多时候会降低制剂的稳定性。在大多数情况下,需要采取一定的控制策略以解决这些问题。
 
药物研发早期,评价辅料对候选药物溶出的影响是最为重要的。这些辅料往往影响多晶型或溶剂化物的转变。在溶解度或药物溶出测试的过程中进行实时分析,可以更好地理解药物和辅料的相互作用。辅料对溶解度的影响常常十分复杂。评价可离子化药物在多个pH的溶解度是必要的。
 
Avdeef的等人建议根据这些数据建立溶解度-辅料分级图。对于给定的化合物,分级图有助于对辅料进行排序。在某些pH下,会出现药物聚集体,对溶出有显著影响。聚集体由不带电的化合物形成,有些情况下则由阳离子或阴离子形成。还有些API可以在很广宽的pH范围内形成混合的药物聚集体。研究发现各种不同的辅料使得这些药物聚集体的形成更为混乱,这也进一步说明辅料对药物溶解度的影响十分复杂。
 
这种复杂性使得对药物溶解度的预测面临巨大的挑战。采用计算机模拟的方式可以预测药物在水中的溶解度,但模拟辅料的影响常常需按照辅料的类别进行分类。例如助溶剂等。
 
采用热力学模型,通过计算固-液平衡态可以预测一般药物在辅料存在的情况下的溶解度。经典的Scatchard-Hildrand方法在制药学中经常运用,同时也被进一步发展,以便在极性溶剂中做出更好地预测。在辅料对共溶性和溶解度影响的计算机模拟筛选过程中,常常采用溶解度参数。最近,真溶剂类导体屏蔽模型(Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO-RS)被用于处理早期处方筛选的辅料选择。
 
Paus等人采用无规链统计相关的流体原理(PC-SAFT)法研究了辅料对制剂溶出和溶解度的影响。他们选择了两个阴离子药物作为模型(萘普生和吲哚美辛),测定了其在聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)和甘露醇存在下的溶解度。采用PC-SAFT原理进行预测,在这些辅料的存在下,可能增加溶解度。有趣地是,尽管在辅料存在的情况下,两种API的溶解度增加,但是其溶解速率却下降(如PEG,但是与PEG的分子量相关)。作者认为这些不同是因为高分子材料中的分子相互作用以及辅料对反应速率影响的共同作用,即表面反应的速率和API的溶出速率的共同影响。
 
这个例子展示了现代热力学模型可以帮助我们更好地理解辅料对药物溶解度和溶出的影响。虽然对药物溶出的非平衡模拟仍然是十分学术化,但是一些制药公司已经开始采用现代热力学模型方法用于辅料的选择。可以预见的是,热力学模型和高通量的溶解度测试在制药工业方面会越发重要。
 
高通量溶解度实验包括在生物相关的介质中的溶解度,例如禁食状态下模拟肠液(FaSSIF)。这些介质中有胆汁和磷脂。它们可以与辅料相互作用,增加药物的溶解度。另一个需要考虑的是溶液中的药物在辅料存在情况下的过饱和与沉淀。一些药物传递系统可以在胃肠道内呈药物的过饱和状态,促进吸收。
 
目前已经发表了一些关于药物过饱和辅料如何影响药物溶解度的综述。在研发早期测定辅料对过饱和态的影响,有利于辅料选择和处方开发。 
 
2. 渗透性
 
一些复杂的药物渗透性模型,例如乌辛扩散室模型(Ussing diffusion chamber )或者是原位灌注研究(in situ perfusion study),都是“劳动密集型”的,不太适用于研究辅料的影响。制药公司通常采用平行人工膜渗透分析(PAMPA)法。不同的PAMPA法应用广泛,其渗透性结果与人体内数据呈相关性。
 
但是,膜渗透仅能测试被动扩散。被动扩散对于大多数药物吸收的影响是值得探讨的。为了评价药物的主动运输,一些制药公司采用基于细胞分析(例如Caco-2,MDCK)的高通量筛选。这些“资源密集”的测试分析通常不可替代,但这对人工膜扩散是重要补充。
 
Bendels等人研究pH值和水溶液边界层如何影响特定药物的溶解度和渗透性,评价了几种辅料如何影响被动扩散。他们评价了几种关键辅料(如牛磺胆酸钠,羟丙基-β-环糊精,氯化钾,聚乙二醇,N-甲基吡咯烷酮,聚乙二醇400)对这两个参数的影响,并绘制了分级示意图。典型的情况是,辅料会降低渗透性,但是这种降低与增加溶解度并不成绝对的相反趋势。API显示出不同的“吸收潜能”(被这些辅料促进吸收)如下顺序:克霉唑>灰黄霉素>孕酮>双嘧达莫>格列本脲>甲灭酸>布大卡因>阿司咪唑。有趣地是,阿苯达唑与格列本脲之于羟丙基-β-环糊精的数据与体内的Cmax数据一致。
 
其他一些文献报道了许多表面活性剂对渗透性有影响:吐温20,吐温80,普朗尼克P85,普朗尼克L61,十二烷基硫酸钠,生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS),环糊精,壳聚糖和乙醇。
 
上述辅料的作用机制,在很多情况下,是对药物转运体的影响。如果说辅料是惰性的,这时候是值得商榷的。这些生物学效应并不仅限于对药物吸收的影响。
 
在人体内有大量的药物转运体,它们与新陈代谢酶相互作用,使得辅料对转运子作用实际上会影响药物代谢的所有过程(ADMET,吸收,分布,代谢,消除和毒性)。
 
3 代谢酶(细胞色素P450)和转运子
 
一些普通的增溶辅料,如PEG,聚氧乙烯蓖麻油等对代谢酶(细胞色素P450)对转运子有抑制作用,如P-糖蛋白 ABCB1,多重耐药性相关的蛋白2(ABCC2)。Engel等人报道了四种普通的增溶辅料(PEG 400,聚氧乙烯蓖麻油(CrEL),聚乙二醇硬脂酸酯(SOL),羟丙基-β-环糊精(HPCD)对有机阴离子转运蛋白系统的影响。
 
SOL和CrEL对以上所有路径均有抑制作用,其中对OATP1A2,OATP1B3和OATP2B1的抑制效应最强。HPCD抑制所有的转运蛋白,但是以带有“甾烷主链”的结构为底物的蛋白除外。PEG 400是OATP1A2的选择性强力抑制剂。使用这些辅料会降低口服药物的生物利用度,包括喹诺酮类药物。
 
这些辅料通过抑制OATP1A2减小肠道吸收,降低这些抗生素的治疗效果。影响OATP1B3和OATP2B1,减小肾对他汀类药物的重吸收,从而降低这类药物的活性。
 
最近有文献报道了23种常用辅料(13种表面活性剂和10种高分子)对23种普通的细胞色素P450酶的影响。结果发现这些辅料至少对57%的酶有抑制或增强作用。产生影响的辅料浓度通常需要大于100μM,该浓度在实际的药物治疗过程种一般无法达到。
 
但是仍然有20%的辅料低于100μM即可以对这些酶产生影响,改变这些易受细胞色素P450酶影响的药物的药代动力学(即治疗剂量不足或中毒风险增加)。
 
这些发现与早期Ren等人的报道一致。他们研究了22种常用辅料,结果发现超过2/3的辅料可以在体外抑制CYP3A4超过50%的活性(对于表面活性剂和高分子来说,这些发现更为可信)。
 
4. 口服吸收
 
根据药物的性质,其口服吸收的程度和变异性取决于药物的溶解度、溶出、渗透性(包括主动转运)和胃肠道内的选择性代谢。每个过程都可能被药物辅料影响。在大多数制药公司,采用体外试验获取的溶解度和渗透性数据,利用以生理学为基础的药代动力学(PBPK)进行建模,对药物的口服吸收进行评价。
 
一般认为辅料对BSC I类(高溶解性,高渗透性)药物没有影响,对BCS III类药物(高溶解性,低渗透性)的影响有限,尤其是那些转运子介导吸收的阴离子药物,例如,山梨醇。
 
对于BSC II类和BCS IV药物,辅料对溶出有显著性影响。然而,Garcia-Areta最近对这种观点提出了挑战。他认为,辅料的影响依赖于剂量、药物、处方和个体。他以利培酮(BCS I类)的不同生物等效性研究为例。采用不同山梨醇水平进行的生物等效性试验结果不等效。虽然也不能作为山梨醇影响利培酮的口服吸收的最终证据,其确实体现出这种效应。
 
另外一个例子是西咪替丁处方中的甘露醇对小肠转运时间的影响是剂量依赖的。Kubbinga等人回顾分析了被批准的普通药物一般采用的是“自上而下”的方法进行研究,而“自下而上”才是制药学中从体内体外动物研究中获取知识的标准方法。他们采用回顾分析的方式,对口服制剂中乳糖对不同BCS分类的药物潜在影响进行了研究。
 
准确的说,辅料对药物吸收的影响还没有完全理解。食物也被认为对药物的ADMET性质有显著性影响,影响药物的效果。此外,胃肠道细菌也能够以代谢药物的方式代谢辅料。胃肠道细菌可以通过直接或间接的机制激活或灭活药物,改变药物的渗透性和代谢。
 
本文节选自Pharmaceutical excipients-quality, regulatory and biopharmaceutical considerations,第6部分Influence of excipients on solubility, permeability, absorption and pre-systemic metabolism of the API
 
 
【本文来源:药事纵横】

药品研发实验进行到什么阶段才进行中试呢?

似水流年 回复了问题 • 2 人关注 • 1 个回复 • 3266 次浏览 • 2018-10-19 12:36 • 来自相关话题

分享|药品中试放大经验总结

似水流年 发表了文章 • 0 个评论 • 2360 次浏览 • 2018-10-19 12:33 • 来自相关话题

中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变,但各 ...查看全部


中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变,但各步化学反应的最佳反应工艺条件,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此,中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢?至少要具备下列的条件:
一、中试的条件
小试收率稳定,产品质量可靠。
造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。
已提出原材料的规格和单耗数量。
已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法
1、经验放大法
主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大法
主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大法
是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉,建设快。
三、中试放大阶段的任务
主要有以下十点,实践中可以根据不同情况,分清主次,有计划有组织地进行。
1、工艺路线和操作方法的最终确定
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌型式和搅拌速度的考察
反应很多是非均相的,且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传质问题不明显,但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。
5、工艺流程和操作方法的确定
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序,简化操作,提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6、进行物料平衡算
当各步反应条件和操作方法确定后,就应该就一些收率低,副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能,提高效率,回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7、相关参数的测定
为了解决生产工艺和安全措施中的问题,必须测定某些物料,中间体的性质和化工常数,如比热,黏度,爆炸极限等。
8、质量标准的制订
小试中原材料,中间体质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9、生产成本的确定
根据原材料、动力消耗和工时等,初步进行经济技术指标的核算,提出生产成本。
10、设备安装完毕
在中试研究总结报告的基础上,可以进行基建设计,制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造,按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。
如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程,交付生产。
四、原料药和中间体步骤
原料药和中间体的中试放大要进行的工作步骤包括:
1、原料衡估算和工艺流程
依据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2、工艺装备的安装
依据流程图和中试工艺进行中试工艺装备的安装。其中重要的方面包括:在改装车间是要从安全,通风,采暖,照明,配电等方面加以考虑。依据设备装置来布置操作平台。 设备安装和调试。
3、编制操作规程
在设备完备的情况下,依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4、人员培训,试车
同时配合车间人员的操作培训,进行试车。试车的一般原则是先分步进行,考察每步操作和试车情况,然后在同时进行。
5、正式实验
开始正式实验。正式实验过程中要考察的项目主要有8项:
验证工艺,稳定収率。
验证小试所用操作。
确定产品精制方法。
验证溶剂回收套用等方案。
验证工业化特殊操作过程。
详细观察各步反应热效应。
确定安全性措施。
制备中间体及成品的批次一般不少于3~5批,以便积累数据,完善中试生产资料。
提出工业化生产工艺方案,并确定大生产工艺流程,这是中试的最终目的。工业化生产依据中试提供的数据,可行工艺过程和设备选型,进行工业化设计,安装,试车,正式投入生产。中试生产的一切活动要符合gmp,产品的质量和纯度要达到药用标准。美国FDA规定,在新药申请(NDA)时要提供原料药中试生产(或今后大规模生产)的资料。 
(本文来源:E药研发)


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